Neue Leitlinie zur Erhaltungstherapie

Ärzte aus Grossbritannien haben einen Experten-Konsens zur Erhaltungstherapie mit Rituximab bei ANCA-assoziierter Vaskulitis veröffentlicht.¹ Rituximab wird in der S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh)² nur zum Remissionserhalt empfohlen, wenn «die Mittel der ersten Wahl wegen Kontraindikationen, Unverträglichkeiten oder früherem Therapieversagen nicht eingesetzt werden können». Wir haben für Sie die britischen Empfehlungen zusammengefasst.

Für die ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) gibt es bisher keine klaren Diagnosekriterien. Die AAV sind gekennzeichnet durch eine nekrotisierende Vaskulitis der kleinen und mittelgrossen Gefässe und eine Assoziation mit antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA). Zu den AAV zählen die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, früher Wegener-Granulomatose), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, früher Churg-Strauss-Syndrom).

Durch Verbesserungen in der Therapie gelingt es bei den meisten Patienten, die Krankheit in Remission zu bringen. Doch immer wieder kommt es zu Rückfällen, die zu Organschäden führen, die mit Nebenwirkungen durch die Therapien einhergehen und die die Lebensqualität einschränken. Ein rascher Beginn einer immunsuppressiven Therapie ist notwendig, um akute und chronische, potenziell lebensbedrohliche Schäden abzuwenden.

Unterschieden wird zwischen einer Induktions- und einer remissionserhaltenden Behandlung. Zur Induktion empfiehlt die S1-Leitlinie der DGRh von 2017 Cyclophosphamid (CYC) oder Rituximab (RTX), wobei Letzteres zurzeit nur für GPA und MPA zugelassen ist (Abb.1). Nach Erreichen der Remission, meist 3–4 Monate nach Beginn der Remissionsinduktion, sollte man auf eine remissionserhaltende Therapie umstellen. Die S1-Leitlinie sieht Methotrexat (MTX) und Azathioprin (AZA) als gleichwertig potente Präparate der ersten Wahl vor. RTX sollte nur erwogen werden, wenn MTX und AZA nicht eingesetzt werden können, weil Kontraindikationen vorliegen, der Patient die Medikamente nicht verträgt oder diese früher nicht gewirkt haben.

Abb. 1: Behandlungsalgorithmus gemäss der DGRh-Leitlinie von 2017² (AAV = ANCA-assoziierte Vaskulitis,AZA = Azathioprin, CYC = Cyclophosphamid, GC = Glukokortikoide, Krea = Kreatinin, MTX = Methotrexat, RTX = Rituximab)

Zur Erstellung der Leitlinie hatten sich die Experten um Prof. David Jayne von der Universität in Cambridge viermal getroffen und die Ergebnisse der Literaturrecherche diskutiert. Eingeschlossen waren Studien mit mindestens 20 Patienten, die jeweils mindestens zwei Infusionen von RTX erhalten hatten. Die Gruppe bestand aus Nephrologen und Rheumatologen. Stimmten die Experten zu 80% überein, wurde eine Empfehlung in die Leitlinie aufgenommen. Die Leitlinie empfiehlt RTX zum Remissionserhalt bei Patienten mit GPA und MPA, nachdem die Induktion mit RTX erfolgt ist (Abb.2). RTX als Erhaltungstherapie könne auch erwogen werden nach einer Induktion mit CYC. Der Evidenzlevel für RTX nach CYC-Induktion lautet 1b und der Empfehlungsgrad A, der Evidenzlevel nach RTX-Induktion 2b und der Empfehlungsgrad B. Alle Experten stimmten dieser Empfehlung zu (18 von 18).

Abb. 2: Empfehlung zum Vorgehen gemäss der neuen britischen Leitlinie¹

Unter Rituximab weniger Rezidive

Zwei randomisierte kontrollierte Studien (MAINRITSAN und MAINRITSAN2) haben die Wirksamkeit von RTX zum Remissionserhalt untersucht.^3,4 In der MAINRITSAN-Studie³ erhielten 115 Patienten mit GPA oder MPA randomisiert entweder RTX oder AZA nach einer Induktion mit CYC. RTX wurde hierbei nach einem festen Schema verabreicht: zwei 500mg-Dosen im Abstand von 14 Tagen nach der Induktion, gefolgt von 500mg alle 6 Monate bis zum Monat 18, also drei weiteren Dosen. Nach 28 Monaten traten in der RTX-Gruppe weniger starke Rückfälle auf als in der AZA-Gruppe (5% vs. 29%; HR: 6,61, 95% CI: 1,56–27,96; p=0,002). Die Überlegenheit von RTX hielt noch nach 60 Monaten an.⁵

In der MAINRITSAN2-Studie⁴ wurde statt des fixen RTX-Dosisschemas eine individuell angepasste Dosierung gewählt. Nach einer initialen Erhaltungsinfusion von 500mg RTX x 2 wurden alle 3 Monate weitere 500mg-Dosen infundiert, je nach Höhe von ANCA- und B-Zell-Werten. 28 Monate nach der ersten RTX-Infusion traten mit dem fixen Dosisschema seltener Rezidive auf als mit dem individuell zugeschnittenen (8 Patienten, 9,9%, vs. 13 Patienten, 16,0%).

Einige weitere Beobachtungsstudien mit einem Follow-up von bis zu 7,6 Jahren brachten weitere Hinweise, dass RTX wirksam und sicher beim Erhalt der Remission ist.^6–13 In den meisten dieser Studien wurde RTX als Remissionserhalt nach Induktion mit RTX eingesetzt.

Obwohl es nur wenig Evidenz zum Einsatz von RTX als Remissionserhalt bei Patienten mit EGPA gibt, raten die britischen Experten zu einem ähnlichen Vorgehen. Sie geben aber zu, dass sich das Ansprechen auf RTX bei EGPA von dem bei GPA und MPA unterscheiden und das Ausschleichen der Glukokortikoide herausfordernder seinkönne. Dementsprechend gering waren der Evidenzlevel, nämlich 4, und der Grad der Empfehlung C. Nur 15 von 18 Experten sprachen sich für diese Empfehlung aus, rechnerisch waren das 83% der Experten, und der Wert lag damit nur knapp über den geforderten 80% für einen Konsens.

Bei der Dosierung für die AAV war man sich dann wieder einig: 18 der 18 Kollegen stimmten für ein fixes Dosisschema: 500mg oder 1000mg alle 6 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren. Der Evidenzlevel war 1b und der Grad der Empfehlung B.

Manche Patienten haben aber auch nach 2 Jahren noch ein hohes Rezidivrisiko. Hier sei eine Fortführung der Therapie zu überlegen, so die britischen Experten. Dies betrifft zum Beispiel Patienten, die einen Rückfall nach einer ersten RTX-Erhaltungstherapie haben, diejenigen mit persistierend hohen ANCA oder erneutem ANCA-Anstieg oder für die ein Rezidiv lebensbedrohlich wäre oder zum Organfunktionsverlust führen könnte. Wie die optimale Therapie nach 2 Jahren aussieht, ist aber noch unklar. Zu erwägen seien 500–1000mg RTX alle 6–12 Monate für bis zu 5 Jahre, so die Experten. 17 von 18 votierten für diese Empfehlung, der Evidenzlevel war durch den Mangel an Daten nur 5 und der Empfehlungsgrad dementsprechend D.

Bericht:
Dr. med. Felicitas Witte