Häufige Lebererkrankungen – Diagnostik und Therapie

Bei der Abklärung erhöhter Leberwerte ist es von klinischer Relevanz, immer auch das Vorhandensein mehrerer Ursachen eines Leberschadens in Betracht zu ziehen. So kann beispielsweise bei Patienten mit metabolisch assoziierter Fettlebererkrankung (NAFLD oder neu MAFLD) gleichzeitig eine chronische Virushepatitis (Hepatitis B oder C) vorliegen, welche die Entwicklung einer Leberzirrhose signifikant begünstigt. Darüber hinaus sollten auch seltenere Ursachen wie Autoimmunerkrankungen der Leber oder Speichererkrankungen wie der Morbus Wilson in der differenzialdiagnostischen Abklärung von Lebererkrankungen berücksichtigt werden.

Lebererkrankungen zählen in Europa zu den zehn häufigsten Todesursachen.¹ Eine wesentliche Rolle dabei spielt die Leberzirrhose, die auf dem Boden diverser chronischer Lebererkrankungen entstehen kann und aufgrund ihrer hohen Morbidität und Mortalität einen relevanten volkswirtschaftlichen Schaden verursacht. So sind rezidivierende Dekompensationen mit Entwicklung von Aszites oder gastrointestinaler Blutung mit hohen Gesundheitskosten und einer hohen Mortalität assoziiert. Darüber hinaus ist eine Leberzirrhose die führende Ursache für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms sowie für die Durchführung von Lebertransplantationen.² Hierbei ist die Langzeitprognose vor allem abhängig von Prävention, Früherkennung und leitliniengerechter Behandlung der zugrunde liegenden Pathologie. Im Folgenden möchten wir einige der häufigen Lebererkrankungen hinsichtlich der Diagnostik und Therapie näher beleuchten (Abb. 1).

Metabolisch assoziierte Lebererkrankungen

Metabolische Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Hypertonie und Dyslipidämie haben in den letzten Jahren in der Prävalenz signifikant zugenommen. Damit einhergehend findet sich häufig auch eine Fettlebererkrankung, die Schätzungen zufolge bereits mehr als eine Milliarde Menschen betrifft und somit die häufigste Lebererkrankung weltweit ist.^{3, 4} Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung («non-alcoholic fatty liver disease», NAFLD) umfasst ein Spektrum von lediglich Leberzellverfettung («non-alcoholic fatty liver», NAFL) über eine Steatohepatitis («non-alcoholic steatohepatitis», NASH) bis hin zu signifikanter Fibrose oder Zirrhose. Trotz der hohen Prävalenz weltweit entwickelt nur ein Teil dieser Patienten eine relevante Progression zu Fibrose und Zirrhose. Unter allen chronischen Lebererkrankungen weist die NAFLD die stärkste Zunahme über die letzten Jahrzehnte auf und ist nicht nur in den USA zu den führenden Ursachen eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) sowie zu den häufigsten Gründen für Lebertransplantationen aufgestiegen.⁵

Seit der Erstbeschreibung im Jahr 1980⁶ wurden weder Nomenklatur noch Diagnosekriterien der NAFLD angepasst, trotz eines verbesserten Verständnisses der Pathophysiologie, der genetischen Prädisposition und des natürlichen Verlaufs der Erkrankung. Die bisherige Definition sieht NAFLD als eine Ausschlussdiagnose ohne klare Diagnosekriterien. Vor diesem Hintergrund hat sich kürzlich ein internationales Gremium dazu entschlossen, eine neue Nomenklatur sowie neue Diagnosekriterien vorzuschlagen. Der Begriff NAFLD soll demnach geändert werden zu metabolisch assoziierter Fettlebererkrankung («metabolic associated fatty liver disease», MAFLD), womit der Begriff «Alkohol» aus dem Namen verschwinden soll.⁷ Die Diagnose einer MAFLD soll auf dem Vorhandensein einer metabolischen Dysfunktion basieren. Zur Differenzialdiagnostik einer Steatohepatitis oder einer signifikanten Fibrose wurden verschiedene nicht invasive Parameter (z.B. «NAFLD fibrosis score») vorgeschlagen,⁸ jedoch ist weiterhin die Leberbiopsie der Goldstandard, da es sich um eine histologische Diagnose handelt⁹ und nur die Leberbiopsie eine Einschätzung hinsichtlich der Prognose ermöglicht.¹⁰ Therapeutisch sind in jedem Fall die Optimierung aller kardiovaskulären Risikofaktoren sowie eine Lifestyle-Modifikation mit mediterraner Ernährung zur Erzielung einer Gewichtsreduktion von 7–10% indiziert.¹¹ Trotz zahlreicher Phase-II- und -III-Studien auf dem Gebiet der MAFLD gibt es bis heute noch keine zugelassene pharmakologische Therapie.

Die alkoholische Lebererkrankung

Europa, insbesondere Osteuropa, hat den höchsten Pro-Kopf-Alkoholkonsum weltweit.^{12, 13} In der Schweiz sind etwa 250000 Personen stark alkoholgefährdet, mit international vergleichsweise hoher alkoholbedingter Mortalität.¹⁴ Der Pro-Kopf-Konsum in der Schweiz betrug laut Eidgenössischer Alkoholverwaltung im Jahre 2016 im Durchschnitt 7,9 Liter reinen Alkohol pro Jahr. Ein chronischer übermässiger Alkoholkonsum (Männer >30g/Tag; Frauen >20g/Tag) führt zunächst zur Fettleber, woraufhin ein Teil dieser Personen eine alkoholische Hepatitis entwickeln kann und wiederum ein Teil dieser Patienten eine Progression zur Leberzirrhose zeigt. Pathophysiologisch führt der erhöhte Alkoholkonsum zu oxidativem Stress, Toxizität durch Acetaldehyd und schliesslich zu einer Entzündungsaktivität, die durch Zytokine und Chemokine aufrechterhalten wird. Es gibt eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Menge des täglichen Alkoholkonsums und der Wahrscheinlichkeit, eine alkoholische Lebererkrankung zu entwickeln. Ebenso gibt es genetische und epigenetische Faktoren, die das individuelle Risiko beeinflussen.¹⁵

Bei der Beurteilung von Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung fällt auf, dass diese typischerweise ein makrozytäres Blutbild (erhöhtes MCV) haben, eine Erhöhung der Gamma-GT-Werte und einen De-Ritis-Quotienten (AST/ALT-Verhältnis) ≥2. Es gibt spezielle Marker, wie das «carbohydrate-deficient transferrin» (CDT), das auf einen chronischen Alkoholüberkonsum hinweisen kann, jedoch ist dessen Stellenwert umstritten, wohingegen Haaranalysen auf Ethylglucuronide bessere diagnostische Qualität aufweisen. Sonografisch kann die Steatosis hepatis bestätigt werden und mithilfe einer transienten Elastografie (Fibroscan) kann eine bereits vorhandene hepatische Fibrose evaluiert werden.¹⁶ Eine floride alkoholische Steatohepatitis ist eine Komplikation mit hoher Mortalität und sollte als Differenzialdiagnose einer dekompensierten Zirrhose in Betracht gezogen werden. Alkoholabstinenz ist und bleibt die prognostisch wichtigste Massnahme in der Therapie der alkoholischen Lebererkrankung, daher sollte bei jedem Patienten eine professionelle Entzugstherapie in Erwägung gezogen werden. Unter konsequenter Abstinenz kann sich nach Jahren auch eine Leberzirrhose teilweise wieder zurückbilden.

Virushepatitiden

Hepatitis C

Die chronische Hepatitis C zählt mit ca. 70 Millionen chronisch Infizierten weltweit zu den führenden Ursachen von Leberzirrhose und HCC. Die Übertragung erfolgt parenteral, wie durch i.v. Drogenabusus, Bluttransfusionen vor 1990 oder Nadelstichverletzungen. Die akute HCV-Infektion verläuft in den meisten Fällen oligosymptomatisch und bleibt daher oft unerkannt. In ca. 70% der Fälle geht sie in eine chronische Infektion über und kann über die Jahre zur Entwicklung einer Leberzirrhose mit deutlich erhöhtem HCC-Risiko führen. Die Diagnostik erfolgt primär über Anti-HCV-Antikörper und, falls diese vorhanden sind, mittels HCV-PCR. Eine chronische HCV-Infektion stellt grundsätzlich eine Indikation zur antiviralen Therapie dar, mit dem Ziel der Ausheilung. Über viele Jahre bestand die Therapie im Wesentlichen aus Peg-Interferon-α und Ribavirin, sie war mit zahlreichen Nebenwirkungen assoziiert und es wurden abhängig vom Genotyp Ausheilungsraten von zum Teil nur 40–50% erzielt. Mit der Einführung der direkten antiviralen Medikamente («direct antiviral agents», DAA) stehen nun mehrere sehr gut verträgliche Medikamentenkombinationen zur Verfügung, die je nach Genotyp und Fibrosestadium in 8 bis 12 Wochen bei fast allen Patienten eine Ausheilung herbeiführen können. Insofern kann von einer Revolution in der Therapie der Hepatitis C gesprochen werden, die in den nächsten Jahren und Jahrzehnten eine voraussichtlich untergeordnete Rolle bei chronischen Lebererkrankungen spielen wird.¹⁷

Hepatitis B

Demgegenüber gibt es bei der chronischen Hepatitis B weiterhin keine Therapie, die eine Ausheilung bei der überwiegenden Zahl von Patienten herbeiführen könnte. Die Hepatitis B ist ebenfalls hochprävalent, mit ca. 2 Mrd. Menschen weltweit, die eine Infektion durchgemacht haben, und ca. 240 Mio. Menschen, die chronisch an einer HBV-Infektion erkrankt sind. In der Schweiz ist die Mehrheit der neu entdeckten Infektionen bei Migranten zu sehen, seltener sind Fälle durch parenterale De-novo-Infektion im Inland. Bei der chronischen HBV-Infektion ist das HBs-Antigen messbar und es werden HBe-Antigen-positive von HBe-Antigen-negativen Verlaufsformen unterschieden. In beiden Fällen kann lediglich eine Infektion ohne Entzündungsaktivität und mit normwertigen Transaminasen vorliegen, ohne Indikation zur antiviralen Therapie, oder aber eine aktive Hepatitis, die einer Therapie bedarf. Infolgedessen sind bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion 6- bis 12-monatliche Kontrollen der Leberwerte und der HBV-Viruslast unabdinglich, um eine Hepatitis frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Ferner kann eine HBV-Infektion auch ohne Leberzirrhose bereits das Risiko der Entwicklung eines HCC begünstigen, sodass regelmässige sonografische Kontrollen, insbesonder bei Personen asiatischer und afrikanischer Herkunft, zu empfehlen sind.¹⁸

Hepatitis E

Die akute Hepatitis-E-Infektion ist in der Schweiz eine relevante Ursache akuter infektiöser Hepatitiden und sollte daher im Rahmen der Diagnostik akuter Hepatopathien aktiv gesucht werden.¹⁹ Während sich in Entwicklungsländern die Genotypen 1 und 2 über infiziertes Wasser ausbreiten, sind die Infektionen in der Schweiz vor allem auf die Genotypen 3 und 4 zurückzuführen. Die Übertragung dieser Genotypen erfolgt zumeist von Haus- oder Wildschweinen über die Nahrungskette und die Infektion kann häufig asymptomatisch verlaufen. Bei der Diagnostik sollten sowohl eine Serologie (HEV-IgM und -IgG) als auch eine Bestimmung der HEV-Viruslast mittels PCR erfolgen. Zumeist verläuft die akute Hepatitis-E-Infektion mild und heilt folgenlos ab. In seltenen Fällen kann es aufgrund einer Immunsuppression auch zu fulminanten Verläufen oder gar einer chronischen Infektion mit Hepatitis-E-Viren kommen.

Hämochromatose

Die hereditäre Hämochromatose ist die häufigste monogene genetische Erkrankung des Menschen mit einer Prävalenz von 1:400 in der Schweiz. In den meisten Fällen handelt es sich um eine Mutation im HFE(«high Iron Fe»)-Gen auf dem Chromosom 6 an der Stelle C282Y. Die Folge sind verminderte Spiegel des systemischen Eisenregulators Hepcidin. Verminderte Hepcidin-Spiegel führen zu einer erhöhten Expression von Ferroportin in den Darmepithelien, was eine erhöhte Eisenaufnahme aus der Nahrung bedingt. Die chronische Eisenüberladung ist ein langsamer Prozess und manifestiert sich daher häufig erst im Alter von 40 bis 60 Jahren (bei Frauen später als bei Männern) mit zumeist unspezifischen Symptomen wie Arthralgien, Potenzverlust bei Männern oder klinischen Zeichen der Leberzirrhose. Eine nicht erkannte Hämochromatose ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert, vor allem durch die Entwicklung einer Leberzirrhose, eines Diabetes mellitus sowie von Kardiomyopathien.²⁰ Die Eisenüberladung widerspiegelt sich in erhöhten Ferritinwerten mit typischerweise erhöhter Transferrinsättigung >45%. Abzugrenzen davon sind Zustände mit erhöhtem Ferritin durch Entzündung, sekundäre Eisenüberladung oder Fettlebererkrankung. Mittels einer genetischen Analyse des HFE-Gens kann die Verdachtsdiagnose bestätigt werden. Aderlasstherapien oder Blutspenden ermöglichen eine einfache und kostengünstige Reduktion des Körpereisengehalts. Bei rechtzeitiger Diagnose und Therapie haben Patienten mit Hämochromatose eine normale Lebenserwartung.²¹ Eine bereits vorhandene Hepatopathie kann sich zum Teil wieder zurückbilden, jedoch können sonstige Organbeteiligungen wie ein Diabetes irreversibel bestehen bleiben.

Medikamentös assoziierte Lebererkrankungen

Vor dem Hintergrund einer alternden Gesellschaft mit zunehmender Multimorbidität und entsprechender Polypharmazie nimmt auch das Phänomen arzneimitteltoxischer Hepatopathien («drug-induced liver injury», DILI) deutlich zu. In den letzten Jahren haben zudem neue Therapien, insbesondere Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Bereich der Onkologie, gezeigt, dass sie sehr ausgeprägte immunologisch vermittelte Hepatitiden verursachen können. Grundsätzlich wird unterschieden zwischen einem intrinsischen Typ, bei dem eine dosisabhängige Hepatotoxizität beobachtet werden kann (Beispiel: Paracetamol), und einem idiosynkratischen Typ, dem ein dosisunabhängiger immunologischer Prozess zugrunde liegt. Dieser Typ stellt heutzutage den grössten Teil der dokumentierten Fälle medikamentös-toxischer Hepatopathien dar (Beispiel: Betalaktamantibiotika). Aus diesem Grund ist insbesondere eine ausführliche Anamnese nicht nur der Medikamente, sondern auch von «Over the counter»-Produkten wie Tees und naturheilkundlichen Therapien inklusive chinesischer Medizin essenziell.

Bei der grossen Mehrzahl der Patienten mit medikamentös-toxischer Hepatopathie kommt es nach Absetzen der auslösenden Substanz zu einer restitutio ad integrum. Die wichtigste therapeutische Massnahme sind die frühzeitige Identifikation und das sofortige Absetzen der auslösenden Substanz. Bei persistierend erhöhten Leberwerten oder zur prognostischen Abschätzung, ob eine notwendige Therapie ohne grosses Risiko weitergeführt werden kann, ist eine Leberbiopsie sinnvoll, die das Ausmass der Schädigung sowie das Schädigungsmuster darstellen kann. Im Falle eines fulminanten Anstiegs der Leberwerte kann insbesondere bei der Paracetamol-Intoxikation und bei akutem Leberversagen die Gabe von N-Acetylcystein erwogen werden und bei Immun-Checkpoint-Inhibitoren die Gabe von Glukokortikoiden oder anderen immunsuppressiven Therapien.²²

Autoren:
Dr. med. Fahim Ebrahimi, MSc,
PD Dr. med. Dr. phil. Christine Bernsmeier
Gastroenterologie und Hepatologie
Clarunis – Universitäres Bauchzentrum Basel

Korrespondenzadresse:
PD Dr. med. Dr. phil. Christine Bernsmeier
Gastroenterologie und Hepatologie
Clarunis – Universitäres Bauchzentrum Basel
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Literatur: