Stéatose hépatique non alcoolique: des thérapies, mais seulement à l’horizon

Des données d’études actuelles soulignent la morbidité et la mortalité importantes résultant de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Il n’existe pas à ce jour de traitements autorisés, mais de plus en plus d’études portant sur un nombre croissant de substances mettent en évidence des effets tout au moins bénéfiques sur les biomarqueurs hépatiques.

On estime qu’environ 25% de la population mondiale est atteinte de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Pour les patients atteints de diabète de type 2, une prévalence de la NAFLD de 37,3% a même été signalée.¹ Le nombre de personnes concernées par une stéatohépatite non alcoolique (NASH) – et donc présentant un risque sensiblement accru de développer une cirrhose et/ou un carcinome hépatocellulaire – n’est pas clair. Des estimations évoluent entre 1,5 et 6,5% de la population totale.²

De nouvelles données présentées lors de l’International Liver Congress (ILC) 2020 numérique montrent désormais les répercussions de cette forte prévalence de NAFLD/NASH. Globalement, les maladies du foie représentent 3,14% des décès aux États-Unis. Parmi les causes hépatologiques de décès, la NAFLD a quasiment rattrapé la stéatose hépatique alcoolique (27,9%) aux États-Unis avec 26,3%. Dans ce contexte, les données montrent que les causes de décès de patients atteints de stéatose hépatique chronique n’affectent directement le foie que dans la moitié des cas environ. Ces patients souffrent souvent également d’une grande variété de cancers ainsi que de maladies cardiovasculaires, selon Zobair Younossi de l’Inova Fairfax Medical Campus à Falls Church, en Virginie. Ces nouvelles découvertes se basent sur des analyses du National Vital Statistics System, qui consigne plus de 99% des décès aux États-Unis. Selon ces statistiques, le risque accru de mortalité dû aux hépatopathies chroniques ne résulte pas seulement de causes hépatiques, mais est en outre associé au diabète et à la septicémie. Par rapport à d’autres maladies du foie, la NAFLD se distingue en termes de causes de décès à plusieurs égards. Ainsi, les cancers extra-hépatiques sont plus fréquents chez les patients atteints de NAFLD que chez les patients atteints d’autres maladies du foie. D’une part, cela concerne le carcinome colorectal et le carcinome du pancréas. D’autre part cependant également les malignités hématologiques telles que le lymphome non hodgkinien, qui sont multipliées par le facteur 2 à 3 en cas de NAFLD. Dans l’ensemble, le risque de décéder d’un cancer était supérieur de 8% chez les personnes atteintes de NAFLD par rapport à la population normale.³

Réduire le risque cardiovasculaire en cas de NAFLD

«Une influence décisive sur le pronostic des patients atteints de NAFLD/NASH est, entre autres, l’apparition de maladies cardiovasculaires, qui constituent la première cause de décès chez les patients présentant une NAFLD non sélectionnés», déclare Anna Mantovani de l’University College de Londres. Alors que les lignes directrices soulignent régulièrement l’importance d’une approche multidisciplinaire en cas de NAFLD/NASH, les données démontrant l’efficacité de cette approche sont rares, a-t-elle déclaré.

Dans le cadre de l’ILC 2020, A. Mantovani a présenté les résultats d’une étude qui s’est penchée sur l’efficacité d’une approche multidisciplinaire en ce qui concerne les comorbidités métaboliques et les marqueurs de substitution de l’affection hépatique. Pour l’étude, les données ont été recueillies de manière prospective auprès de patients d’une clinique traitant la NAFLD selon une approche multidisciplinaire et analysées en termes de consultation d’hépatologie, d’évaluation des risques cardiovasculaires et de conseils nutritionnels. L’étude a porté sur 273 patients dont la répartition par sexe était à peu près égale et dont l’âge moyen était de 56,4 ans. La prévalence de l’obésité, de l’hypertension et du diabète était élevée, respectivement de 60%, 67% et 50%, et 13,2% avaient déjà subi un événement cardiovasculaire. Au moment de l’intégration dans l’étude, la prise en charge de la dyslipidémie était sous-optimale chez 64 patients (25,2%). De plus, le diabète était mal contrôlé chez 57 patients (41,9%) et l’hypertension était insuffisamment stabilisée chez 36 patients (19,6%). La prise en charge de ces patients a été améliorée par la suite.

Au cours de l’étude, on a constaté des améliorations significatives des paramètres hépatiques ALT (p=0,013) et AST (p=0,013) et de la pression artérielle systolique et diastolique (p=0,002 et p=0,014, respectivement), ainsi que du cholestérol total (p<0,001) et de l’HbA_1c, qui a reculé d’environ 8,7% à 7,9% chez les patients diabétiques (p=0,04). Environ la moitié des patients ont obtenu une réduction de poids, qui était même supérieure à 10% du poids corporel chez 8,2% de la cohorte. Le risque cardiovasculaire a été quantifié à l’aide du score QRISK3. Le nombre de patients ayant un QRISK3 ≥10% a diminué de 156 (62,7%) à 97 (48,5%) du fait du changement de traitement.⁴

A. Mantovani: «Une approche pluridisciplinaire dans l’encadrement des patients atteints de NAFLD a permis d’améliorer les facteurs de risque hépatiques et cardiovasculaires. Pour mettre en œuvre et maintenir ces succès à long terme, une coopération étroite entre les soins primaires et secondaires des patients est nécessaire.»

De nouvelles substances dans les essais cliniques

La situation est encore compliquée par le fait qu’il n’existe pas à ce jour de thérapie autorisée pour le traitement de la NAFLD. Cependant, plusieurs études qui indiquent l’efficacité de différents groupes de substances face à cette affection ont été présentées à l’ILC 2020. Des effets sur les transaminases, les graisses hépatiques et d’autres indicateurs d’une hépatopathie ont été mis en évidence. Le «farnesoid X receptor» (FXR), qui régule négativement la gluconéogenèse hépatique, la lipogenèse et la stéatose, ainsi que le récepteur GLP-1 (glucagon-like peptide-1), dont l’activation permet d’améliorer le contrôle de la glycémie, réduire le poids corporel et influencer la teneur en graisses hépatiques et l’inflammation du foie, sont depuis longtemps étudiés comme cibles potentielles pour des thérapies de la NAFLD/NASH.

Dans l’étude de phase IIa ARGON-1, deux posologies du nouvel agoniste du FXR EDP-305 ont été comparées à un placebo pendant 12 semaines chez des patients atteints de NASH fibrotique mais sans cirrhose. Des réductions significatives de l’ALT (–27,9U/l; p=0,0495), de la teneur en graisses du foie (–7,1%; p=0,0009; mesurée par IRM) et de la gamma-glutamyl transférase (–49,4U/l; p<0,0001) ont été obtenues à la posologie la plus élevée d’EDP-305. Ces améliorations ont eu leur prix. Au cours du traitement par EDP-305 (2,5mg), le cholestérol HDL a diminué de manière significative et 20,8% des patients ont dû interrompre le traitement en raison d’effets secondaires, le prurit étant l’effet indésirable le plus fréquent, survenant chez environ la moitié des patients.⁵ «Cette étude confirme que le FXR est une cible intéressante pour le traitement de la NASH et que des effets antistéatotiques significatifs peuvent être obtenus par son activation, avec le potentiel de réduire les dommages causés au foie par l’inflammation», a conclu Vlad Ratziu, de la Sorbonne et de l’Hôpital universitaire de la Pitié Salpêtrière, à Paris. Il est maintenant nécessaire de mener à bien des études plus vastes et plus longues dans lesquelles seront examinés les effets non seulement sur les paramètres de substitution mais aussi sur les paramètres histologiques. En outre, il est important de trouver une posologie qui permette d’atteindre un équilibre optimal entre efficacité et faibles effets secondaires.

Dans une étude de phase IIb, le cotadutide, premier agoniste double du récepteur GLP-1/glucagon, a été évalué pour ses effets métaboliques auprès d’une population de patients en surpoids atteints de diabète de type 2 pendant 54 semaines. Les effets sur les biomarqueurs du foie ont été évalués dans le cadre d’une analyse exploratoire. Les plus de 800 patients ont reçu soit un placebo, soit du liraglutide (1,8mg) ou du cotadutide s.c. une fois par jour (100μg, 200μg, ou 300μg). Une réduction significative du poids corporel a été observée à toutes les posologies de cotadutide par rapport au placebo (p<0,001). Le cotadutide à la posologie de 300μg s’est également révélé supérieur au liraglutide à cet égard (p=0,009). Des réductions significatives de l’ALT ont également été associées à l’administration de 200μg et 300μg de cotadutide par rapport au placebo. C’était également le cas pour le cotadutide 300μg par rapport au liraglutide. En outre, des améliorations du score NAFLD Fibrosis Score et du Fibrosis-4 Index for Liver Fibrosis ont été observées sous cotadutide 300μg contre placebo.⁶

«Les données épidémiologiques indiquent que la NAFLD, en conjonction avec les troubles métaboliques, devient une cause de plus en plus importante d’hépatopathies. Les études qui viennent d’être présentées suggèrent que tant le FXR que les récepteurs hormonaux gastro-intestinaux sont des cibles prometteuses dans la thérapie de la NASH», a déclaré Luca Valenti de l’Université de Milan, membre du comité scientifique de l’EASL.

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