Nouvelles études sur les anticorps dans le traitement des MICI
Compte-rendu: Reno Barth
Journaliste médical
Vielen Dank für Ihr Interesse!
Einige Inhalte sind aufgrund rechtlicher Bestimmungen nur für registrierte Nutzer bzw. medizinisches Fachpersonal zugänglich.
Sie sind bereits registriert?
Loggen Sie sich mit Ihrem Universimed-Benutzerkonto ein:
Sie sind noch nicht registriert?
Registrieren Sie sich jetzt kostenlos auf universimed.com und erhalten Sie Zugang zu allen Artikeln, bewerten Sie Inhalte und speichern Sie interessante Beiträge in Ihrem persönlichen Bereich
zum späteren Lesen. Ihre Registrierung ist für alle Unversimed-Portale gültig. (inkl. allgemeineplus.at & med-Diplom.at)
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) occupent chaque année une place importante dans le programme de l’UEG Week. En 2020 également, de nombreuses études sur l’efficacité et l’innocuité de différents anticorps thérapeutiques dans cette indication ont été présentées.
Adalimumab: SERENE-UC
L’anticorps anti-TNF adalimumab (ADA) est établi, efficace et toléré dans le traitement de la colite ulcéreuse (CU) depuis de nombreuses années.1, 2 L’essai SERENE-UC a étudié l’efficacité de doses plus élevées d’adalimumab dans cette indication. Les résultats obtenus avec des posologies fixes ont déjà été présentés. Ils font ressortir un nombre plus élevé de répondants à des posologies plus élevées, mais les résultats n’étaient pas significatifs.3, 4 Dans un autre volet, l’efficacité d’une thérapie basée sur la surveillance des taux de principe actif a été analysée. Les résultats de ce volet exploratoire ont été présentés dans le cadre de la UEG Week 2020 virtuelle.
SERENE-UC était une étude de phase III qui a recruté des patients adultes présentant une CU active modérée à sévère.5 À la fin de la phase d’induction, tous les patients ont été randomisés à nouveau selon un rapport de 2:2:1 pour recevoir soit une dose hebdomadaire de 40mg d’ADA (40EW), soit une dose de 40mg d’ADA toutes les deux semaines (40EOW), soit le régime de «therapeutic drug monitoring» (TDM) exploratoire pendant 55 semaines. En outre, les patients du bras TDM ont reçu 40mg d’ADA aux semaines huit et dix. Par la suite, la dose a pu être accrue en fonction de critères définis, à savoir un Rectal Bleeding Subscore ≥1 et/ou une concentration sérique d’ADA <10μg/ml. Étant donné qu’il s’agissait d’une stratégie exploratoire, l’évaluation a été descriptive.
Au total, 757 des 852 patients ont terminé la phase d’induction de l’étude et ont été re-randomisés à la semaine 8, 151 d’entre eux étant inclus dans le groupe TDM. À la semaine 52, 36,5% (n=27/74) des répondants de la semaine 8 avaient obtenu une rémission clinique dans le groupe TDM, tandis que 23,2% (35/151) du groupe total et 10,4% (8/77) des non-répondants étaient en rémission clinique. Ces résultats sont comparables aux résultats déjà publiés de SERENE-UC. Le nombre de répondants chez qui la dose d’ADA a été augmentée à une fois par semaine a augmenté pendant la durée de l’étude. Finalement, la dose a été augmentée chez 83%. Ainsi, un taux d’ADA supérieur à 10μg/ml a été atteint à la semaine 52 à toutes les posologies utilisées. Chez 46 des 71 patients (65%) chez qui la dose a été augmentée, un taux d’ADA sérique trop faible a été le moteur de l’augmentation. Le profil d’innocuité dans le groupe TDM était cohérent avec les observations des deux autres bras de l’étude. Le taux d’infections sous traitement était de 33,8%, et le taux d’infections sévères de 2%. Aucun signal d’innocuité nouveau ou inattendu n’est apparu.
L’auteur principal, Jean-Frédéric Colombel, de l’Icahn School of Medicine de l’Hôpital Mount Sinai à New York, qualifie les résultats de décevants. Bien que l’exposition globale au médicament biologique ait été légèrement inférieure dans le groupe TDM, aucune supériorité en termes d’efficacité n’a été selon lui observée. En raison de la randomisation à la semaine 8, il n’est pas possible d’étudier si les patients présentant certaines caractéristiques tirent profit d’une stratégie de surveillance.
Védolizumab: les concentrations de principe actif sont en corrélation avec l’efficacité
Des données sur la surveillance des concentrations de médicaments ont également été présentées pour l’antagoniste des intégrines védolizumab (VDZ).6 L’étude de cohorte rétrospective ERELATE a été menée dans neuf centres tertiaires établis dans six pays. Les données ont été poolées à partir de cohortes cliniques de patients atteints de la maladie de Crohn (MC) ou d’une CU traités par védolizumab intraveineux. Des données cliniques, endoscopiques et biologiques sur la rémission ont été recueillies aux semaines 14, 26 et 52, sur la base des définitions de la rémission couramment utilisées dans les centres. Sur la base d’un modèle pharmacocinétique,7 les concentrations sériques de VDZ ont été simulées en utilisant la posologie, le poids corporel et la concentration d’albumine. L’objectif de l’étude était de corréler les niveaux de VDZ avec les critères d’évaluation en termes de rémission atteints et de définir des valeurs limites de bonne efficacité. Les mesures des taux sériques de VDZ étaient disponibles pour une partie de la population étudiée. Ceux-ci ont été utilisés pour contrôler et affiner le modèle et ont présenté une corrélation à la fois bonne et significative avec les niveaux calculés pendant toute la durée de l’étude.
Au total, 695 patients (304 CU, 391 MC) ont été inclus dans l’étude. Pour la CU, les taux de rémission cliniques aux semaines 14, 26 et 52 étaient de 55,2%, 52,3% et 39,8%, respectivement; les rémissions endoscopiques ont été atteintes dans 59,7%, 50,9% et 42,4% des cas, respectivement; et les rémissions profondes dans 41,7%, 30,6% et 23,7%. Des valeurs similaires ont été observées chez les patients atteints de MC. Dans les cas où des données endoscopiques n’étaient pas disponibles, la rémission profonde était définie par la combinaison d’une rémission clinique et d’une CRP faible. ERELATE a présenté une relation significative entre l’exposition au VDZ et la réponse, qui était plus prononcée en cas de colite ulcéreuse qu’en cas de maladie de Crohn. Des concentrations de VDZ de 30,8 et 33,8μg/ml à la semaine 6 et de 16,6 et 14,4μg/ml à la semaine 14 ont été associées à une rémission clinique et profonde, respectivement, à la semaine 52.
«Les données confirment maintenant dans une large cohorte l’observation déjà faite dans l’essai pivot GEMINI que la concentration sérique de védolizumab présente une corrélation significative avec les résultats cliniques», a déclaré l’auteur de l’étude, Niels Vande Casteele, de l’Université de Californie San Diego, lors de la présentation des données. Des concentrations adéquates pendant la phase d’induction sont susceptibles d’être un important prédicteur de la réussite du traitement à court et à long terme.
Prophylaxie médicamenteuse des récidives après une opération
En dépit des progrès du traitement médicamenteux, les interventions chirurgicales sont toujours indiquées chez de nombreux patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Les maladies récidivantes après de telles interventions constituent un problème majeur. Par conséquent, chez les patients présentant un risque élevé de rechute, on tente de prévenir les récidives postopératoires par des mesures médicales. «Les personnes considérées comme particulièrement à risque, selon Jeanine Arkenbosch, de l’Erasmus Medical Center d’Amsterdam, sont les fumeurs, les patients atteints d’une maladie pénétrante et/ou après une nouvelle résection.» Dans le cadre de l’UEG Week numérique, J. Arkenbosch a présenté les résultats d’une étude de cohorte multicentrique menée par la Dutch Initiative on Crohn and Colitis (ICC), dans le but de tester la pertinence d’un algorithme de prise en charge clinique basé sur ces facteurs de risque.8
L’étude a porté sur un total de 120 patients atteints de la maladie de Crohn dans 14 centres qui ont subi des résections iléocoliques. L’algorithme définit les patients présentant au moins un des facteurs de risque susmentionnés comme groupe à haut risque. Il est recommandé aux patients à haut risque de débuter un traitement par thiopurines ou médicaments biologiques anti-TNF dans les huit semaines suivant la résection. Chez les patients à faible risque (c’est-à-dire en l’absence de facteurs de risque), il est recommandé d’entamer un traitement médicamenteux en se basant tout au plus sur les résultats de l’endoscopie. Une endoscopie de contrôle a été effectuée six mois après la résection. Les patients présentant une résection incomplète de lésions inflammatoires macroscopiques étaient exclus de l’étude. Le critère d’évaluation était les récidives cliniques ou endoscopiques.
Le groupe à faible risque incluait 51 (43,2%) patients et le groupe à haut risque comprenait 67 patients (56,8%). Dans la population à faible risque, 69,8% (n=30) n’ont pas reçu de prophylaxie, les recommandations de l’algorithme étant suivies. Dans la population à haut risque, les recommandations de l’algorithme ont été insuffisamment suivies, d’autant plus que seulement 48,1% (n=26) ont reçu une prophylaxie médicamenteuse des récidives au bout de six mois, ce qui laisse 51,9% de la population sous-traitée. Cependant, cette décision a été prise, pour une proportion substantielle de patients à haut risque, sur la base d’un souhait du patient. À la date de l’analyse, 98 patients avaient atteint la visite de contrôle à six mois. Les taux de récidive clinique chez les patients à haut risque (n=7) et à faible risque (n=14) étaient comparables, à 13,7% et 20,9% respectivement (p=0,313). Une coloscopie à six mois a été réalisée chez 83/98 patients (84,7%) et a mis en évidence des récidives endoscopiques chez 21 (52,5%) patients à faible risque et 28 (65,1%) à haut risque. Parmi eux, des taux de récidive plus faibles ont été constatés dans les deux groupes chez les patients ayant reçu une prophylaxie médicamenteuse des récidives. Ainsi, les patients à faible risque qui n’ont pas reçu de prophylaxie selon l’algorithme ont présenté un taux de récidives endoscopique de 53,3%, alors que le taux de récidives sous prophylaxie était de 38,5%. Dans la population à haut risque, le taux de récidives avec une prescription de prophylaxie conforme à l’algorithme était de 38,5%, contre 64% sans prophylaxie.
«Les données montrent donc», selon J. Arkenbosch, «qu’au moins dans les centres participants, la moitié des patients qui devraient recevoir une prophylaxie ne reçoivent pas de prophylaxie et que cela est associé à des taux de récidive plus élevés.» En revanche, la recommandation d’un contrôle endoscopique à six mois est largement suivie.
L’ustékinumab efficace contre les manifestations extra-intestinales
L’efficacité de l’ustékinumab, anticorps monoclonal humain contre les cytokines interleukine 12 (IL-12) et interleukine 23, dans l’indication MC, a été démontrée dans les études UNITI-1/2.9 L’ustékinumab s’est également avéré efficace dans le traitement de l’arthrite psoriasique. Jusqu’à présent, les études n’ont pas porté sur les effets de l’anticorps sur les manifestations extra-intestinales (MEI) de la maladie de Crohn. Aujourd’hui, au moins une analyse post-hoc des essais UNITI est disponible sur l’effet de l’ustékinumab sur les MEI chez les patients atteints d’une maladie modérée à sévère.10
L’analyse a porté sur 914 patients pour la phase d’induction et 260 patients pour la phase d’entretien. La prévalence et la guérison des MEI existantes ainsi que l’apparition de nouvelles MEI telles que la manifestation anale, la stomatite aphteuse, l’arthrite/l’arthralgie, l’érythème noueux, la fièvre, l’iritis/l’uvéite, la cholangite sclérosante primaire et le Pyoderma gangraenosum aux semaines 6 et 52 par rapport à la ligne de base ont été recueillies. Les MEI ont été mesurées avec le Crohn’s Disease Activity Index (CDAI).
L’évaluation a montré que l’ustékinumab entraînait une forte réponse des MEI dans la thérapie d’induction et que cet effet se maintenait jusqu’à la semaine 52. Lors de l’inclusion dans l’étude, un total de 821 MEI a été constaté chez 66,4% des patients (625/941). Dans 40,8% de ces MEI, la guérison s’est produite pendant la phase d’induction des études UNITI; en revanche, des manifestations de novo de MEI se sont produites chez 81 des 941 patients. Dans l’ensemble, la prévalence des MEI a diminué pendant la phase d’induction. Les effets sur les différentes MEI étaient variables et dans certains cas (p.ex. pour les arthrites/arthralgies) très significatifs. Pour d’autres MEI, la pertinence n’a pas été atteinte et, dans certains cas, les chiffres étaient trop faibles pour des résultats statistiquement significatifs. Dans la phase d’entretien, les succès thérapeutiques ont été dans l’ensemble stables.
Résultats mitigés pourl’étrolizumab
L’anticorps a été étudié dans le cadre d’un programme d’études sur les maladies inflammatoires de l’intestin intégrant huit études randomisées, contrôlées et ouvertes et plus de 3100 patients. Les résultats rapportés jusqu’à présent sont mitigés. Et c’est également vrai des résultats qui viennent d’être présentés de l’étude de phase III HICKORY, qui a évalué l’étrolizumab au sein d’une population de patients prétraités par anti-TNF dans le traitement d’induction et d’entretien de la colite ulcéreuse. Environ la moitié des patients étaient des non-répondants primaires ou secondaires aux anti-TNF. Dans la phase d’induction, les patients ont été traités dans un bras soit ouvert, soit contrôlé par placebo. Une bonne réponse a été observée et publiée dans le bras ouvert.11 Les répondants des deux groupes de l’étude ont été randomisés à la semaine 14 pour commencer un traitement d’entretien avec de l’étrolizumab ou un placebo. Le critère d’évaluation primaire de la phase d’induction était la rémission à la semaine 14. Le critère d’évaluation primaire de l’étude d’entretien était la rémission à la semaine 66 chez les patients ayant une réponse clinique à la semaine 14.
Le critère d’évaluation primaire de l’étude d’induction a été atteint. À la semaine 14, 18,5% des patients sous étrolizumab et 6,3% des patients sous placebo avaient obtenu une rémission (p=0,0033). À la semaine 66, l’étrolizumab ne présentait plus d’avantage détectable par rapport au placebo, avec des taux de rémission de 24,1% contre 20,2% (p=0,4956). Cependant, l’étrolizumab a affiché une supériorité en termes d’amélioration endoscopique, de rémission endoscopique et de rémission histologique à la semaine 66. L’étrolizumab a été bien toléré, avec des taux d’effets indésirables au niveau du placebo tant dans le traitement d’induction que dans le traitement d’entretien.12
Source:
United European Gastroenterology Week Virtual 2020: Sessions «IBD Clinical I & II» et «Late breaking abstract: Clinical IBD highlights», 10 et 11 octobre 2020
Littérature:
1 Reinisch W et al.: Gut 2011; 60: 780-7 2 Sandborn WJ et al.: Gastroenterology 2012; 142: 257-65 3 Panés J et al.: UEG Journal 2019; 7(Suppl 8): OP216 4 Colombel JF et al.: ECCO 2020; 14(Suppl 1): S001 5 Colombel JF et al.: UEGW 2020; Abstract P0480 6 Vande Casteele N et al.: UEGW 2020; Abstract P0503 7 Rosario M et al.: Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 188-202 8 Beelen EMJ et al.: UEGW 2020; Abstract P0627 9 Feagan BG et al.: N Engl J Med 2016; 375: 1946-60 10 Narula N et al.: UEGW 2020; Abstract P0621 11 Peyrin-Biroulet L et al.: United European Gastroenterol J 2017; 5: 1138-9 12 Peyrin-Biroulet L et al.: UEGW 2020; Abstract LB08
Das könnte Sie auch interessieren:
Présentations orales sélectionnées
Lors du congrès annuel de la Société suisse d’endocrinologie et de diabétologie (SSED) en novembre 2023, les endocrinologues suisses ont donné un aperçu de leurs nombreuses études. Nous ...
Les innovations numériques transforment la SEP
Les innovations dans le domaine du diagnostic (d’évolution) numérique dans la SEP présentées lors de la conférence annuelle ECTRIMS-ACTRIMS 2023 montrent une multitude d’idées, d’études ...
Le Ginkgo biloba réduit le risque de démence
Un trouble cognitif léger est considéré comme un précurseur de différentes formes de démence. La prescription de préparations à base de Ginkgo biloba permet de réduire le risque d’ ...