Les pharmacothérapies modernes dans la prise en charge de l’obésité

Le Prof. Carel le Roux, éminent intervenant au congrès annuel de la SSED, ne porte pas seulement le même nom que César Roux. Son intérêt pour le traitement de l’obésité est sans doute également un autre point commun avec le chirurgien suisse et fondateur du bypass gastrique Roux-en-Y. Comme le montre le résumé de sa présentation, ce domaine connaîtra quelques changements à l’avenir.

L’obésité est une maladie chronique évolutive complexe qui touche à elle seule environ 650 millions d’adultes à l’échelle mondiale. Le traitement de l’obésité et de ses comorbidités, telles que le diabète de type 2 ou les facteurs de risque cardiovasculaires entre autres, est devenu un énorme défi. Les possibilités de traitement existantes à ce jour sont la thérapie nutritionnelle, la pharmacothérapie et la chirurgie bariatrique; cette dernière notamment s’est révélée être une réussite. «Non pas parce que les patients mangent moins après l’intervention, mais parce qu’ils ont moins faim», tel est l’enseignement à tirer de la présentation virtuelle, lors du congrès de la SSED qui s’est tenu à Berne, du Prof. Carel le Roux, de l’Université de Dublin en Irlande. La raison: l’augmentation orchestrée des peptides gastro-intestinaux, dont le «glucagon-like peptide 1», GLP-1. Ces peptides sont un élément important de l’«axe intestin-cerveau» et augmentent la satiété non seulement au niveau périphérique, mais aussi au niveau central. Les conséquences en sont la diminution de la sensation de faim et, par conséquent, une réduction de la prise de nourriture et une perte de poids.

L’effet des analogues du GLP-1 va au-delà de la réduction de poids

Les analogues du GLP-1, utilisés jusqu’à présent surtout pour leur effet hypoglycémiant, agissent de manière comparable.¹ Le liraglutide et le sémaglutide, deux analogues du GLP-1, présentent une homologie de respectivement 97% et 94% avec le GLP-1 physiologique. Deux avantages en résultent: «Dans le cas de l’obésité, nous utilisons une voie naturelle pour modifier l’évolution de la maladie», a déclaré C.leRoux. De plus, les principes actifs auraient un bon profil de sécurité en raison de leur forte similitude avec le GLP-1 naturel.

Des études montrent que les nouveaux traitements pharmacologiques de l’obésité permettent d’obtenir des réductions de poids observées jusqu’à présent uniquement avec la chirurgie bariatrique. L’intervenant a présenté dans un premier temps quatre études contrôlées randomisées du programme STEP à ce sujet. L’effet de l’analogue du GLP-1 sémaglutide associé à des mesures agissant sur le mode de vie y était étudié chez plus de 4600 patients souffrant de surpoids (IMC ≥27kg/m²) ou d’obésité (IMC ≥30kg/m²) présentant ou non des comorbidités. Comme l’ont montré les résultats de l’étude STEP-1, le pourcentage de perte de poids chez les patients traités par 2,4mg de sémaglutide administrés par voie s.c. une fois par semaine était en moyenne de 14,9% après une durée de traitement de 68 semaines, contre 2,4% sous placebo. Chez environ 30% des participants à l’étude, la perte de poids était ≥20%, et environ 50% des participants à l’étude avaient perdu ≥15% de leur poids.² Dans le cadre de l’étude Step-2, l’effet sur le poids corporel de deux doses différentes de sémaglutide (1mg et 2,4mg administrés par voie s.c. une fois par semaine) a été comparé à celui obtenu avec le placebo chez des patients qui souffraient également de diabète de type 2 (DT2). Il s’est avéré que la glycémie et l’HbA_1c étaient nettement réduites aux deux posologies. «Une dose faible est suffisante pour obtenir un contrôle glycémique», a déclaré le spécialiste. La dose plus élevée a permis d’obtenir un contrôle glycémique comparable, mais une réduction de poids significativement plus importante. Les résultats ont démontré que les patients atteints de DT2 perdent généralement moins de poids que les patients non diabétiques (10% contre 15% en moyenne).^3,2 De surcroît, le traitement par le sémaglutide a induit une diminution de la pression artérielle systolique et une réduction des marqueurs inflammatoires tels que la protéine C-réactive. «Ceci montre que nous pouvons exercer une influence positive, grâce au traitement, aussi bien sur les complications de l’obésité que sur celles du syndrome métabolique», selon C. le Roux. Comme dans le cadre de l’étude Step-1, les patients de l’étude Step-2 ont obtenu une nette amélioration de leur qualité de vie suite à la perte de poids. Les résultats de l’étude Step-3 ont montré que la réduction de poids sous sémaglutide ne pouvait être que légèrement améliorée par une thérapie comportementale intensive.⁴ L’étude Step-4 présentée ensuite n’incluait que des patients qui avaient bien toléré la titration de sémaglutide à une posologie de 2,4mg une fois par semaine pendant la phase de «run-in».⁵ Ces patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement par le sémaglutide (2,4mg administrés par voie s.c. une fois par semaine) soit un placebo. Il s’est avéré que le pourcentage de perte de poids était maximal chez les patients traités en continu par le sémaglutide pendant 68 semaines (–17% contre –5% sous placebo). En revanche, l’interruption du traitement et le passage au placebo ont entraîné une prise de poids. «Ceci montre que l’obésité est une maladie chronique complexe qui nécessite un traitement à long terme», a déclaré le spécialiste.

Un nouveau principe actif prometteur dans le traitement de l’obésité est le cagrilintide, un analogue de l’amyline, à longue durée d’action. L’amyline est un peptide qui, avec l’insuline, est sécrété par les cellules bêta du pancréas après la prise de nourriture. Comme l’ont montré les résultats d’une étude de phase II de détermination de la dose menée pendant 26 semaines chez des patients souffrant de surpoids ou d’obésité, la dose de 4,5mg de cagrilintide administrée par voie s.c. une fois par semaine a entraîné une perte de poids de ≥10% par rapport au placebo.⁶ Une étude de phase I évaluant la sécurité et la tolérance d’une pharmacothérapie associant le cagrilintide (4,5mg administrés par voie s.c. une fois par semaine) et le sémaglutide (2,4mg administrés par voie s.c. une fois par semaine) au sein d’une petite population de patients présentant un IMC de 27 à 40kg/m² a montré qu’après 20 semaines de traitement, les participants à l’étude avaient perdu ≥17% de leur poids corporel, et ce sans intervention supplémentaire, telle que des modifications du mode de vie.⁷

Traitement de l’obésité par paliers

«L’obésité est une maladie chronique et elle doit être traitée comme telle», tel a été l’appel lancé par l’expert. En premier lieu, le traitement par paliers comprend des modifications du mode de vie, puis une thérapie nutritionnelle professionnelle. Si l’effet de ces mesures est insuffisant, il convient d’escalader le traitement et d’instaurer, en complément, une pharmacothérapie.

«À l’avenir, nous disposerons de médicaments très efficaces pour traiter l’obésité qui permettront d’obtenir une perte de poids pratiquement identique à celle obtenue par une intervention bariatrique», a déclaré C. le Roux. Dans les deux cas, il y aura des «répondeurs» et des «non-répondeurs». Les non-répondeurs doivent être identifiés et faire l’objet d’un traitement chirurgical. En cas de réduction de poids insuffisante après une intervention bariatrique, l’association à une thérapie nutritionnelle ou à une pharmacothérapie est indiquée.