Anti-Craving-Medikamente

Die neurobiologischen Prozesse der Abhängigkeitsentwicklung sind komplex.
Jedoch lassen sich gerade aus der Vielschichtigkeit der Prozesse unterschiedliche pharmakologische Strategien der Alkoholentwöhnung ableiten. So setzen die beiden Opioidantagonisten Naltrexon und Nalmefen an der Reduktion angenehmer Wirkungen des Alkohols an, während das Aversivtherapeutikum Disulfiram einem Alkoholkonsum durch eine antizipierte Unverträglichkeitsreaktion mit Alkohol vorbeugt. Der Glutamat-antagonist Acamprosat, aber auch antiepileptische Substanzen dürften über eine Abschwächung von Prozessen der Gegenregulierung sowie konditionierter Entzugssymptome wirksam werden, für Baclofen und Gamma-Hydroxybutyrat werden mitunter alkoholsubstituierende Wirkungen vermutet. Der folgende Beitrag erläutert die etablierten und in klinischer Testung befindlichen Substanzen, die derzeit zur Pharmakotherapie der Alkoholentwöhnung eingesetzt bzw. erprobt werden.

Wirkmechanismen der pharmakologischen Rückfallprophylaxe

Alkohol beeinflusst eine Reihe unterschiedlicher Neurotransmittersysteme. So werden entspannende und sedierende Alkoholwirkungen über das gabaerge und glutamaterge System vermittelt, über endorphinerge und dopaminerge Bahnen induziert Alkohol euphorisierende und verstärkende Wirkungen.¹ Darüber hinaus hat Alkohol auch Effekte auf weitere Transmittersysteme wie das endogene Cannabinoidsystem² und das Serotoninsystem,³ die neben entspannenden Effekten auch stimmungsaufhellende Wirkungen vermitteln.

Bei übermässigem und chronischem Alkoholkonsum kommt es in verschiedenen Transmittersystemen zu Prozessen der Gegenregulierung. Denn wie eine Vielzahl anderer Körperfunktionen und Organsysteme verteidigt auch das zentrale Nervensystem die Aufrechterhaltung eines homöostatischen Gleichgewichts, d.h., Veränderungen einer oder mehrerer Zustandsgrössen werden durch Gegenregulation anderer Grössen kompensiert. So kommt es im Laufe eines chronischen Alkoholkonsums zur Down-Regulierung im gabaergen System und zur Up-Regulierung im glutamatergen System. Die Folge sind Toleranzentwicklung und Entzugssymptome, wenn auf Alkohol verzichtet oder die konsumierte Alkoholmenge reduziert wird. Nach Abklingen der körperlichen Entzugssymptome können Prozesse der Gegenregulierung als konditionierte Reaktionen wirksam bleiben.⁴ Zudem nehmen im Laufe des chronischen Konsums die unmittelbar aversiven Konsequenzen des Alkohols (z.B. Hang-over-Reaktionen) ab, sodass protektive Regulationsmechanismen eines übermässigen Konsums zunehmend an Einfluss verlieren.

Im mesolimbischen Dopaminsystem, das für motivationale Prozesse und die Belohnungserwartung entscheidende Bedeutung hat, kommt es im Laufe einer Abhängigkeitsentwicklung zu Sensibilisierungsprozessen, d.h., es wird zunehmend mehr Dopamin im mesolimbischen System freigesetzt, wenn Alkohol konsumiert wird oder alkoholbezogene Hinweisreize auftreten bzw. eine Alkoholaufnahme antizipiert wird.^{5, 6} Eine Dopaminausschüttung im mesolimbischen Bereich wirkt verhaltensverstärkend, auf subjektiver Ebene äussern sich die Sensibilisierungsprozesse als starkes Alkoholverlangen (Craving),⁶ wir sprechen in diesem Zusammenhang von einem «pathologischen Wollen».

Das mesolimbische Dopaminsystem steht neuroanatomisch und funktionell in enger Verbindung mit dem endorphinergen System, das belohnende und euphorisierende Effekte des Alkohols vermittelt.¹ Dadurch haben Veränderungen im mesolimbischen Dopaminsystem Auswirkungen auf das endogene Opioidsystem und umgekehrt. Zusätzlich tragen serotonerge Mechanismen, die auch mit dopaminergen Schaltkreisen in Verbindung stehen, zur Verstärkung obsessiv-zwanghafter Verhaltensanteile bei.⁷

Aus den neurobiologischen Anpassungsprozessen lassen sich unterschiedliche Strategien der pharmakologischen Rückfallprophylaxe ableiten. Diese werden im Folgenden mit Bezugnahme auf die aktuell verfügbare Befundlage erläutert.

Potenzierung aversiver Alkoholwirkungen

Die therapeutische Wirkung von Disulfiram basiert auf einer Unverträglichkeitsreaktion mit Alkohol, durch deren gedankliche Vorwegnahme ein Alkoholkonsum verhindert werden soll. Die Unverträglichkeit basiert auf der Hemmung des Enzyms Aldehyddehydrogenase, wodurch die Metabolisierung von Acetaldehyd, einem Zwischenprodukt beim Abbau von Alkohol, gehemmt wird. Im Falle eines gleichzeitigen Alkoholkonsums würde es zur Disulfiram-Alkoholreaktion mit Übelkeit, Erbrechen, Kreislaufproblemen, Schweissausbrüchen, Hypertension und in schweren Fällen auch kardiovaskulären Reaktionen oder Kollaps kommen.⁸ Disulfiram wird in Deutschland nicht mehr vertrieben, kann aber über internationale Apotheken unter anderem aus der Schweiz, Frankreich oder Österreich bezogen werden.

Metaanalysen von Studien, die Disulfiram in ihrer Wirksamkeit mit Placebo vergleichen, zeigen keine signifikanten Gesamteffekte.⁹ Allerdings ist ein Effektnachweis in randomisierten Doppelblindstudien für Disulfiram aus theoretischer Sicht gar nicht möglich.^8,10,11 Denn indem die abstinenzunterstützenden Effekte von Disulfiram im Gegensatz zu anderen pharmakologischen Methoden der Rückfallprophylaxe nicht pharmakologisch, sondern durch Erwartungen vermittelt sind, treten die erwartungsinduzierten Therapieeffekte in Studien mit verblindetem Design sowohl in der Interventions- als auch in der Kontrollgruppe auf. Entgegen den methodischen Standards, wie wir sie aus der Wirksamkeitsprüfung anderer Substanzen kennen, sind die Aussagen über die Wirkeffekte zu Disulfiram aus Studien mit offenem Design zuverlässiger.¹⁰

Für die ärztliche Verordnung von Disulfiram gilt aufgrund der hohen gesundheitlichen Risiken eine besondere Sorgfaltspflicht. So ist in jedem Fall sicherzustellen, dass sich der Patient der Notwendigkeit einer absoluten Abstinenz bewusst ist und eine hohe Abstinenzzuversicht unter Disulfiram-Therapie aufweist.

Blockade angenehmer Alkoholwirkungen

Durch ihre antagonistische Wirkung am Opioidrezeptor blockieren die Opioidantagonisten Naltrexon und Nalmefen angenehme, euphorisierende und verstärkende Effekte des Alkohols. Durch Blockade von Opiatrezeptoren wird indirekt auch die Dopaminausschüttung reduziert. Darüber hinaus sind über Prozesse der Löschung theoretisch auch abstinenzunterstützende Effekte möglich.¹² Naltrexon ist in vielen Ländern weltweit zugelassen, unter anderem in den USA, Deutschland, Österreich und der Schweiz. Nalmefen wurde 2013 die Zulassung für europäische Länder durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) erteilt, in den USA ist Nalmefen nicht zugelassen.

Die Datenlage aus klinischen Studien zu Naltrexon wurde in einer Reihe von Metaanalysen zusammengefasst (Tab.1).^13–16 Die Analysen weisen vor allem konsumreduzierende Effekte der Substanz nach. Basierend auf 50 RCTs mit 7793 Patienten zeigt ein Cochrane-Review¹³ eine Reduktion des Risikos für übermässigen Konsum (≥5 «standard drink units»; «return to heavy drinking») von 83% (RR=0,83; 95% CI: 0,76-0,90), der dazugehörige «Number needed to treat»(NNT)-Wert liegt bei NNT=9. Für das Outcome «Alkoholkonsum» («return to any drinking») fällt die Risikoreduktion mit RR=0,96 (95 CI: 0,92–1,00) geringer aus, der Effekt erweist sich als nicht signifikant.

Der Nachweis einer differenziellen Wirksamkeit stimmt weitgehend mit den Annahmen zum Wirkmechanismus von Naltrexon überein. Denn im Fall kontinuierlicher Abstinenz kann eine Blockade angenehmer Alkoholeffekte durch Naltrexon kaum wirksam werden. Aus theoretischer Sicht ist eine Wirksamkeit besonders in nicht abstinenten Stichproben zu erwarten. Effekte auf die Abstinenzraten sind, wenn überhaupt, nur gering ausgeprägt und vermutlich auf den Mechanismus der Löschung zurückzuführen.¹²

Der Opioidantagonist Nalmefen unterscheidet sich chemisch nur geringfügig von Naltrexon. Im Unterschied zu Naltrexon ist Nalmefen ausschliesslich zur Reduktion der Trinkmenge zugelassen. Dies ist jedoch weniger pharmakologischen Unterschieden als vielmehr Abweichungen in der klinischen Befundlage geschuldet. So beschränken sich Effektnachweise für Nalmefen überwiegend auf Subgruppenanalysen nicht abstinenter Patienten. Die Befundlage zu Nalmefen wird aufgrund der fragwürdigen Repräsentativität der Stichproben, methodischer Probleme (z.B. differenzielle Drop-out-Raten) und der Fokussierung von Ergebnissen aus Subgruppenanalysen von einigen Autoren auch kritisch bewertet.¹⁷

Wiederherstellung des exzitatorischen/inhibitorischen Gleichgewichts

Acamprosat ist ein Derivat des Neuromodulators Homotaurin und weist strukturelle Ähnlichkeiten mit GABA, Glutamat und Taurin auf.¹⁸ Als Glutamatantagonist reduziert Acamprosat die Gegenregulierung der NMDA-Rezeptorfunktionalität nach akutem und chronischem Konsum und unterstützt dadurch die Wiederherstellung des Gleichgewichts zwischen hemmenden und erregenden Systemen im Gehirn. Dadurch werden sowohl Symptome eines unmittelbaren als auch eines konditionierten Alkoholentzugs gedämpft.

Acamprosat ist in europäischen Ländern und den USA zugelassen und unter anderem in Deutschland, Österreich und der Schweiz verfügbar. Die Wirksamkeit ist auf metaanalytischer Ebene bestätigt (vgl. Tab.2).^{14–16, 19} Gut belegt ist vor allem die abstinenzunterstützende Wirkung der Substanz, die Datenlage zu konsumreduzierenden Effekten ist weniger umfangreich. Ein Cochrane-Review mit 24 RCTs und 6915 Studienteilnehmern zeigt eine Reduktion des relativen Risikos für das Outcome «Alkoholkonsum» («return to any drinking») auf 86% des Kontrollgruppen-Risikos RR=0,86 (95% CI: 0,81–0,91), der NNT-Wert für Abstinenz liegt bei NNT=9. Dementsprechend ist Acamprosat vor allem für Patienten geeignet, die nach Entzugsbehandlung weiterhin kontinuierliche Alkoholabstinenz anstreben.

Neben den zugelassenen Substanzen wurden in den letzten Jahren auch verschiedene Antiepileptika in Hinsicht auf ihre Craving reduzierende und rückfallprophylaktische Wirksamkeit getestet. Auch wenn unterschiedliche Wirkmechanismen angenommen werden, spielen meist gabaerge und glutamaterge Effekte und damit assoziierte Veränderungen des zentralnervösen Erregungsniveaus eine Rolle. Bislang ist kein Antiepileptikum für die Alkoholentwöhnung zugelassen, eine Behandlung mit den beiden antiepileptischen Substanzen Gabapentin und Topiramat wird bei Unverträglichkeit von Acamprosat und Naltrexon empfohlen.²⁰

Topiramat ist ein Antiepileptikum, dass am GABA-R-Rezeptor wirkt, gleichzeitig auch die Aktivität glutamaterger Rezeptorsubtypen reduziert.²¹ Metaanalytische Bewertungen zur Rückfallprophylaxe mit Topiramat zeigen positive Ergebnisse.²²

Auch für Gabapentin liegt eine Reihe positiver Forschungsbefunde vor.²³ Das Antiepileptikum beeinflusst spannungsabhängige Ca-Kanäle²⁴ und verstärkt die gabaerge Aktivität, ohne an den GABA-Rezeptor zu binden. In klinischer Testung für die Alkoholentwöhnung sind zudem die Antiepileptika Zonisamid²⁵ und Pregabalin.²⁶ Zonisamid zeichnet sich bislang durch eine vergleichsweise gute Verträglichkeit aus.²⁵

Baclofen und GHB – Substitution von Alkoholeffekten?

Baclofen ist ein selektiver GABA-B-Rezeptor-Agonist, der als Arzneistoff aus der Gruppe der Muskelrelaxanzien zur Behandlung von Spastizität eingesetzt wird. Aufgrund alkoholähnlicher Wirkungen von Baclofen wird unter anderem ein Alkohol substituierender Wirkmechanismus diskutiert.²⁷ Baclofen ist nur in Frankreich zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit zugelassen, jedoch wird das Sicherheitsprofil der Substanz kritisch diskutiert.²⁸ Vor allem die Hochdosisgabe ist problematisch²⁹ und mit Hospitalisierungen und Todesfällen assoziiert.

In Metaanalysen konnte die Wirksamkeit der Substanz bislang nicht belegt werden³⁰ Allerdings fällt eine starke Heterogenität der Gesamteffekte auf, die vermuten lässt, dass die Substanz unter bestimmten Bedingungen therapeutisch wirksam sein kann. Auch die Tatsache, dass Wirkeffekte in einigen Studien mit hoher Studienqualität nachgewiesenen werden konnten,³¹ spricht für die Wirksamkeit von Baclofen. In weiteren Studien ist zu prüfen, unter welchen Voraussetzungen (z.B. individuelle Dosisanpassung) therapeutische Effekte von Baclofen zu erwarten sind.

Auch für die über den GABA-Rezeptor wirkende Substanz Gamma-Hydroxybutyrat (GHB) wird ein alkoholsubstituierender Effekt diskutiert.³² Unter anderem ist GHB in Österreich und in Italien zur Entwöhnungsbehandlung zugelassen.³³

Eine Metaanalyse³⁴ zeigt unter Einschluss von sieben randomisierten kontrollierten Studien eine signifikante Überlegenheit von GHB gegenüber Placebo für verschiedene Outcomes der Alkoholentwöhnung, im niedrigen Dosisbereich scheint die Substanz zudem gut verträglich zu sein.³³ Dem Wirksamkeitsnachweis steht das vergleichsweise hohe Missbrauchspotenzial von GHB gegenüber, welches die Eignung der Substanz als pharmakologische Unterstützung der Alkoholentwöhnung stark einschränkt.

Weitere Substanzen

Für den 5-HT3-Antagonisten Ondansetron konnten konsumreduzierende Effekte nachgewiesen werden,³⁵ allerdings basiert der Wirksamkeitsnachweis bislang nur auf Einzelstudien.³² Aktuell wird auch die Wirksamkeit von Vareniclin, einem für die Behandlung von Nikotinabhängigkeit zugelassenen Agonisten am Nikotinrezeptor, für den Bereich der Alkoholentwöhnung geprüft. Eine Metaanalyse zeigt eine Überlegenheit von Vareniclin im Placebovergleich.³⁶ Weitere Substanzen, die sich derzeit in klinischer Testung befinden, sind unter anderem der α1-Rezeptorantagonist Prazosin, der Progesteron- und Glukokortikoid-Rezeptorantagonist Mifepriston und der Inhibitor des NMDA-Rezeptors Ifenprodil.^{32, 37} Konventionelle psychotrope Substanzen wie Antidepressiva oder Antipsychotika haben sich zur pharmakologischen Rückfallprophylaxe nur bei alkoholabhängigen Patienten mit psychiatrischer Komorbidität als wirksam erwiesen.³⁸

Ausblick

Während es zahlreiche Studien und Metaanalysen zur Effizienz psychosozialer Therapien bei Suchterkrankungen, speziell Alkoholismus, gibt (Übersicht in Soyka M. et al., 2019),³⁹ ist die biologisch-pharmakologische Therapieforschung immer noch ein relativ junges Forschungsgebiet. Pharmakologische Strategien der Rückfallprophylaxe zeigen insgesamt moderate Effekte, die in ihrer Ausprägung jedoch durchaus mit denen etablierter Therapien anderer psychiatrischer und somatischer Behandlungsbereiche vergleichbar sind (vgl. z.B. Leucht S et al., 2012).⁴⁰ Jedoch werden Anti-Craving-Substanzen im Vergleich zu den anderen Bereichen kaum therapeutisch genutzt. Die Ursachen dafür dürften unter anderem in der geringen Erfolgserwartung und der Befürchtung einer eventuellen «Suchtverlagerung» liegen. Eine Ausweitung des bereits für Nalmefen erfolgreich erprobten Ansatzes einer Verordnung nach Bedarf («treated as needed») auf andere Anti-Craving-Substanzen dürfte eine Steigerung der Akzeptanz bewirken.

Auch wenn klinische Studien zur Wirksamkeit von Anti-Craving-Substanzen insgesamt moderate Gesamteffekte aufweisen, wird eine starke Heterogenität der Therapieeffekte deutlich.^13,19 Dies ist als Hinweis darauf zu werten, dass Patienten unterschiedlich stark von Anti-Craving-Substanzen profitieren. Über die Faktoren, die das therapeutische Ansprechen auf eine Pharmakotherapie der Alkoholentwöhnung determinieren, ist bislang wenig bekannt. Würde sich zeigen, dass Patienten unterschiedlich stark von unterschiedlichen Substanzen profitieren, könnte durch eine Individualisierung pharmakotherapeutischer Strategien der Rückfallprophylaxe eine weitere Steigerung des therapeutischen Nutzens erreicht werden. Das inzwischen erweiterte Spektrum verfügbarer Substanzen bietet eine gute Grundlage, künftig weitere Strategien einer individualisierten Alkoholentwöhnung abzuleiten.

Autoren:

Dr. hum. biol. Susanne Rösner
Forel Klinik
Ellikon an der Thur
E-Mail: susanne.roesner@forel-klinik.ch

Prof. Dr. med. Michael Soyka
Psychiatrische Universitätsklinik LMU München
E-Mail: michael.soyka@med.uni-muenchen.de

Literatur: