Aktuelle Forschungsergebnisse zu myeloproliferativen Neoplasien

Beim ASH-Meeting 2019 standen bei den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) frühe Studien zu neuen Therapiekonzepten und neue pathophysiologische Erkenntnisse aus präklinischen Tiermodellen im Vordergrund.

Peginterferon bei Polycythaemia vera

Der Einsatz von Peginterferon scheint eine immer größere Rolle bei der Therapie von Patienten mit Polycythaemia vera zu spielen.¹ In der Studie PROUD-PV/CONTINUATION-PV wurde eine Langzeitbehandlung mit Ropeginterferon alfa-2b (Ropeg) mit einer zytoreduktiven Therapie im Hinblick auf thromboembolische Komplikationen und Nebenwirkungen sowie auf hämatologische und molekulare Parameter verglichen. Insgesamt wurden 257 Patienten randomisiert in Ropeg oder Hydroxyurea (HU). Sie erhielten zunächst über 12 Monate eine individuelle Dosierung (PROUD-PV) und anschließend in der Extensionsphase eine fixe Dosis (CONTINUATION-PV). Dabei war im HU-Arm der Wechsel auf „best available“ Therapie erlaubt. Der Abbruch der Therapie wurde als Nichtansprechen gewertet. Die Daten wurden zum jenem Zeitpunkt analysiert, als alle Patienten für mindestens 48 Monate behandelt worden waren. 95 Patienten im Ropeg-Arm und 76 Patienten im HU-Arm wurden in die Extensionsstudie aufgenommen.¹

Zum Zeitpunkt der Analyse befanden sich 139 Patienten in der Studie, 74/95 Patienten im Ropeg-Arm und 65/76 Patienten im Kontrollarm. Die Rate von kompletten hämatologischen Remissionen (CHR) war 60,6% in der Ropeg-Kohorte versus 43,3% in der HU-Kohorte (p=0,02). Die Rate thromboembolischer Komplikationen war in beiden Armen minimal (1,1% und 2,3%). Der mediane JAK2V617F-Allelburden veränderte sich im Ropeg-Arm von 37,3% auf 9,8% und im Kontrollarm von 38,1% auf 43,1% (p<0,0001). Die Rate molekularer Remissionen nach 48 Monaten betrug 67% versus 25,7% (p<0,0001). 13 Patienten im Ropeg-Arm fielen unter einen Grenzwert von 1%.¹ Diese Daten sprechen dafür, dass eine Langzeitbehandlung mit Ropeg imstande ist, tiefe molekulare Remissionen zu erzeugen, wodurch das krankheitsmodifizierende Potenzial dieser Substanz bestätigt wird.

Neue Substanzen bei Myelofibrose

Ein völlig neuer therapeutischer Ansatz ist der Einsatz eines oralen SMAC-Mimetikums/IAP-Antagonisten bei Patienten mit Myelofibrose (MF). SMAC(„second mitochondrial activator of caspases“)-Mimetika bzw IAP(„inhibitor of apoptosis protein“)-Antagonisten sind neue Krebstherapeutika, die durch eine zielgerichtete Beeinflussung der IAP zur Apoptose von Tumorzellen führen. Das orale monovalente SMAC-Mimetikum LCL161 wurde im Rahmen einer Phase-II-Studie bei insgesamt 47 Patienten mit Intermediate- oder High-risk-Myelofibrose und mehr als zwei Vortherapien eingesetzt.² Die ORR betrug 32% (15/47). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,4 Monate, die mediane Ansprechdauer 31,5 Monate. Bei 36% der Patienten wurde eine Dosisreduktion vorgenommen, hauptsächlich aufgrund von Fatigue.² Diese Therapie könnte vor allem für ältere Patienten mit einer vorangegangenen JAK-Inhibitor-Therapie und solche mit Thrombopenie eine interessante Option darstellen.

Ein weiteres interessantes Molekül ist die Lysin-spezifische Demethylase LSD1, die als epigenetisches Enzym die Selbsterneuerung maligner myeloischer Zellen und ihre Differenzierung reguliert. In einer Phase-IIa-Studie wurde der LSD1-Inhibitor Bomedemstat für die Behandlung der MF untersucht.³ Die präliminäre Analyse umfasste 20 Patienten, von denen 16 die ersten 12 Wochen beendeten. Vier Patienten wurden aus der Studie genommen, einer aufgrund von Fatigue, die übrigen drei wegen einer Krankheitsprogression. 79% der Patienten berichteten eine Verbesserung des Total-Symptom-Scores (TSS), die Plasma-IL-8-Spiegel waren bei 6/14 Patienten vor Therapiebeginn erhöht, bei 5 dieser 6 Patienten kam es über einen Behandlungszeitraum von 21 Tagen zu einem dosisabhängigen Abfall des Zytokinspiegels. Verbesserte KM-Fibrose-Scores am Tag 84 wurden bei 2/13 Patienten gemessen.³

Tagraxofusp ist ein Molekül, das gegen den IL-3-Rezeptor (CD123) gerichtet ist und vor Kurzem von der FDA für die Therapie von Patienten mit blastischer plasmazytoider dendritischer Zellneoplasie zugelassen wurde. Plasmozytoide dendritische CD123+-Zellen wurden im Microenvironment mancher myeloischer Neoplasien einschließlich der Myelofibrose nachgewiesen. 27 Patienten mit MF wurden behandelt, 14 von ihnen hatten mindestens drei Vortherapien absolviert.⁴ Die häufigsten Therapie-assoziierten Nebenwirkungen umfassten Kopfschmerzen, Hypoalbuminämie, Erhöhungen der GOT sowie Thrombopenie und Anämie. Von 17 evaluierbaren Patienten zeigten 53% eine Reduktion der Milzgröße, die bei 4/5 (80%) Patienten mit Splenomegalie und Monozytose (>1 G/l) beobachtet wurde. Insgesamt zeigte also die Therapie mit Tagraxofusp klinische Wirksamkeit und ein beherrschbares Nebenwirkungsprofil, sodass mit diesem Ansatz vor allem für die prognostisch ungünstige MF-Gruppe mit Monozytose ein interessantes neues Behandlungskonzept vorliegen dürfte.⁴

Luspatercept ist ein Reifungsinduktor der Erythropoese, der Liganden der TGF-β-Superfamilie bindet und dadurch ein aberrantes Smsd2/3-Signaling vermindert. Dieses Medikament wird bereits erfolgreich zur Behandlung der Anämie bei MDS-Patienten mit Ringsideroblasten eingesetzt. In einer Phase-II-Studie wurde nun Luspatercept bei Patienten mit MF-assoziierter Anämie untersucht.⁵ In diese Studie wurden 74 Patienten eingeschlossen, von denen 41 keine gleichzeitige Ruxolitinib-Therapie erhielten. Die Wirksamkeitsdaten der vier Behandlungskohorten sind in Tabelle 1 dargestellt. Die ersten Ergebnisse dieser noch laufenden Studie zeigen, dass Luspatercept bei Patienten mit MF-assoziierter Anämie signifikante klinische Aktivität zeigt, inklusive jener Patienten, die auch gleichzeitig Ruxolitinib erhalten.⁵

Tab. 1 : Wirksamkeitsdaten für NTD- und TD-Patienten

Präklinische Modelle für MPN

Einige präklinische Mausmodelle haben unser pathophysiologisches Verständnis der MF deutlich vertieft. Die MF, die mit MPN assoziiert ist, wurde bisher als reaktives Phänomen betrachtet, bei dem mesenchymale Stromazellen durch die Überproduktion von TGF-β aus neoplastischen Megakaryozyten zur Kollagen- und Fibronectin-Synthese angeregt werden. Die Bedeutung von neoplastischen Fibrozyten, die sich vorwiegend aus monozytären Zellen entwickeln, für die Knochenmarkfibrose wurde jedoch kürzlich belegt. In einer beim ASH-Meeting präsentierten präklinischen Studie wurde nun gezeigt, dass die Depletion von CD11b-positiven neoplastischen Zellen in einem JAK2V617F-mutierten Mausmodell die Anzahl der Fibrozyten im Knochenmark (KM) reduzierte und die KM-Fibrose deutlich verbesserte.⁶ In einem anderen JAK2V617F-Mausmodell wurde gezeigt, dass die IL-1β-Freisetzung aus klonalen Zellen die frühe klonale Expansion begünstigt und die Initiierung und Progression eines MPN-Phänotyps fördert.⁷ Die pathophysiologische Bedeutung von TGF-β wurde in einem weiteren Mausmodell untersucht, in dem transplantierte MPLW515L-positive hämatopoetische Zellen in TGF-β-deletierten Mäusen zwar einen MPN-ähnlichen hämatopoetischen Phänotyp zeigten, wobei die Fibrose in diesen Mäusen aber deutlich reduziert war.⁸

Mithilfe hämatopoetischer zellspezifischer Knock-out-Mäuse wurde auch die Rolle von Calreticulin für die normale und neoplastische Hämatopoese bei MPN untersucht.⁹ Dabei wurden drei Genotypen generiert, bei denen dieses Gen gar nicht, zur Hälfte oder zur Gänze ausgeschaltet wurde. Im Bezug auf Leukozytenzahl, Hämoglobinwert und Thrombozytenzahl im Blut gab es keine Unterschiede. Im KM hatten Mäuse mit komplett ausgeschaltetem CALR jedoch eine verminderte Anzahl erythrozytärer CD71+-Zellen und verminderte CFU-E (koloniebildende unipotente Stammzellen). Sie hatten aber in vermehrtem Maße multipotente Progenitorzellen (MPP) und granulozytär-monozytäre Progenitorzellen (GMP). In den Milzen dieser Mäuse, die im Durchschnitt zweimal schwerer als die der beiden anderen Genotypen waren, fanden sich vermehrt reife myeloische Zellen, erythrozytäre Zellen und Megakaryozyten. Auch die Anzahl hämatopoetischer Stammzellen und der meisten hämatopoetischen Progenitorzellen war erhöht. Insgesamt führte also eine komplette CALR-Defizienz zu erythroider Hypoplasie im KM, zu einer Splenomegalie und einer extramedullären Hämatopoese, die offenbar die verminderte Erythropoese im KM kompensieren kann.⁹

Daten aus einem anderen Mausmodell sprechen dafür, dass der Wirkungsmechanismus von mutiertem CALR über den IL-6/GP130/JAK-Signalpfad erfolgt, der sich damit als therapeutisches Target für neue Behandlungsansätze anbietet.¹⁰

Nicht nur quantitative Veränderungen der CALR-Genexpression, sondern auch Unterschiede im Mutationsmuster scheinen Einfluss auf den Phänotyp einer MPN zu haben. Bei Patienten mit ET werden die Mutationen del52 und ins5 etwa gleich häufig gefunden, während bei Patienten mit MF del52 deutlich häufiger zu finden ist. Bei genetisch manipulierten Mäusen führen beide molekularen Aberrationen zu einer Thrombozytose, die bei homozygoten Tieren stärker ausgeprägt ist als bei heterozygoten Mäusen.¹¹ Im Gegensatz dazu wird eine Leukozytose ausschließlich bei homozygoten Tieren beobachtet. Nach 10 Monaten kommt es bei homozygoten Mäusen im KM und in der Milz zur Vermehrung megakaryozytärer Zellen, die jedoch bei del52-Mäusen wesentlich stärker ausgeprägt ist als bei ins5-Tieren. Die starke Vermehrung megakaryozytärer Zellen bei del52-Mäusen geht mit einer Verminderung der KM-Zellularität und einer Splenomegalie einher. Die Entwicklung des MF-Phänotyps bei diesen Mäusen wird auch durch den Nachweis von Retikulinfasern untermauert. Auch die Expansion des HSC-Kompartments in KM und Milz war bei del52-Mäusen deutlich stärker ausgeprägt. Zuletzt konnte noch in kompetitiven Transplantationsexperimenten gezeigt werden, dass ein del52-Klon die normale Hämatopoese wesentlich stärker verdrängt als ein ins5-Klon.¹¹ Diese Daten zeigen, dass die Beobachtungen bei Patienten im Mausmodell sehr genau rekapituliert werden können. Sie geben damit einen wesentlichen Einblick in die Pathophysiologie CALR-getriebener MPN.

Autor:
Prim. Univ.-Prof. Klaus Geissler
Vorstand der 5. Medizinischen Abteilung
mit Onkologie
Krankenhaus Hietzing der Stadt Wien
E-Mail: klaus.geissler@wienkav.at