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Das Microenvironment des Gehirns
Jatros
Autor:
Dr. Josef Pichler
Konsiliardienst Innere Medizin mit Neuroonkologie<br> Kepler Universitätsklinikum Linz<br> E-Mail: josef.pichler@kepleruniklinikum.at
30
Min. Lesezeit
26.12.2019
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<p class="article-intro">Trotz enormer Fortschritte in der Behandlung verschiedener Karzinome bleibt die Metastasierung ins ZNS ein ungelöstes Problem. 6–14 % aller Tumoren metastasieren letztendlich ins Gehirn, die Inzidenz variiert je nach Tumortyp. Das mediane Überleben nach Diagnosestellung ist kurz. Die Entstehung von Hirnmetastasen ist von speziellen exklusiven Mechanismen des Gehirns abhängig.</p>
<hr />
<p class="article-content"><p>Während manche zielgerichtete Therapie durchaus Aktivität bei Hirnmetastasen zeigt, ist die Konzentration dieser Substanzen im Gehirn deutlich geringer als in der Peripherie. Hier spielen unter anderem die Blut-Hirn-Schranke (BBB) und aktive Effluxpumpen eine Rolle. Eine Ausnahme ist das Antikörper-Drug-Konjugat Ado-Trastuzumab Emtansin (T-DM1) bei „human epidermal growth factor receptor 2“(HER2)-positiven Mammakarzinommetastasen.<sup>1</sup> Neue Therapiekonzepte können nur mit Verständnis des Exklusivorgans ZNS etabliert werden. Dazu müssen wir die biologischen Mechanismen hinter der ZNS-Metastasierung verstehen, die unterschiedlich zu anderen Organmetastasierungen sind. <br />Die strukturellen und zellulären Eigenschaften des Gehirns, die in die Metastasierung involviert sind, betreffen die BBB, die Interaktion mit Gefäßen, den Astrozyten, die Mikroglia sowie metabolische Prozesse.<sup>2 </sup></p> <h2>Krebszellen überwinden die BBB</h2> <p>Die Passage durch die BBB benötigt Mediatoren wie die hirnspezifische Sialyltransferase ST6GALNAC5, welche die Adhäsion an die Hirngefäße ermöglicht. Krebszellen exprimieren Matrix-Metalloproteasen (MMP-2 und -9), um die Tight Junctions aufzubrechen. Alternative Wege gehen über die Expression von vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF), „transforming growth factor beta“ (TGF-β), Interleukin(IL)-1β, Tumornekrosefaktor( TNF)-α, Interferon(IFN)-γ, „CC-chemokine ligand 2“ (CCL2), CXCMotiv-Chemokin 8 (CXCL8) und Cyclooxygenase-2 (COX2).<sup>3, 4</sup> <br />Nach Durchdringen der BBB benötigen die Tumorzellen Sauerstoff, welchen sie meist durch Ko-Option an die bestehenden Hirngefäße erhalten, bis durch Neoangiogenese eine eigene Gefäßversorgung aufgebaut wird. Die Art der Gefäßversorgung variiert je nach Tumortyp (Melanome und Mammakarzinome nutzen eher Ko-Option, Lungenkarzinome die Neoangiogenese). Trotz der Zerstörung der BBB in Hirnmetastasen sind Chemotherapeutika und andere Therapien in geringem Ausmaß im Tumor akkumuliert.</p> <h2>Astrozyten & Mikroglia im Microenvironment</h2> <p>Der Kontakt mit Astrozyten hätte einen protektiven Effekt, da Astrozyten durch Expression des Fas-Liganden (FasL), das die Apoptose induziert, die Kolonialisierung von Tumorzellen verhindern. Tumorzellen entziehen sich dieser Eliminierung durch Expression von Serpinen, die die Ausschüttung von FasL blockieren. Sie profitieren zudem von der Ko-Option mit Astrozyten, welche Survival-Gene hochregulieren und somit Metastasenzellen chemoresistent machen.<sup>5,6</sup> <br />Die Mikroglia des Gehirns stellt ein eigenes Immunsystem dar, welches durch TNF-α und Stickstoffmonoxid-Synthase Tumorzellen eliminieren kann. Um dieser Eliminierung zu entkommen, sind komplexe Mechanismen nötig, welche auch therapeutische Möglichkeiten eröffnen. Mikroglia- Zellen sezernieren Faktoren, die das Metastasenwachstum fördern. Diese Zellen werden auch innerhalb der Metastasen gefunden. Die durch die Mikroglia induzierte Invasion hängt von einem aktivem Wnt-Signalweg ab. Diese kann daher nicht nur mit Antagonisierung des Wnt-Signalweges verhindert werden, sondern auch durch Inaktivierung der Mikroglia mit Clodronat oder die Stimulation des „Toll-like Receptor 4“(TLR4)-Signalweges, um die proinvasiven Mikroglia in einen proinflammatorischen und antiinvasiven Phänotyp umzuwandeln. Diese Optionen könnten therapeutisch genützt werden.<sup>7</sup></p> <h2>Hirnmetastasen profitieren von Glukose und Glutamin</h2> <p>Lediglich Glukose und manche Aminosäuren dienen dem Gehirn als Nährstoff. Glukose wird mit Endothelzell-Glukosetransportern (GLUT-1 and -3) aufgenommen. Der erste Schritt im Glukosestoffwechsel ist die Phosphorylierung zu Glukose- 6-Phosphat durch Hexokinase II. Glukose-6-Phosphat wird dann über die Glykolyse oder den Pentose-Phosphat-Weg weiter verstoffwechselt. Tumorzellen können ebenfalls beide Stoffwechselwege nützen. Der Schlüssel für eine ausreichende Verwertung von Glukose ist die Hexokinase II, welche in Hirnmetastasen hochreguliert ist und somit direkt mit dem Überleben korreliert.<sup>8<br /></sup> Aminosäuren können durch das „Large neutral amino acid transporter 1“(LAT1)- System aufgenommen werden. In hoher Konzentration findet man Glutamin. Glutamat, ein essenzieller Neurotransmitter, wird nach synaptischer Freisetzung durch Astrozyten in Glutamin umgewandelt, um wieder von den Neuronen aufgenommen zu werden. Tumorzellen können dieses Glutamin als Energiequelle nutzen. Therapeutische Interventionen möglich? Wenn man die Interaktion der Tumorzellen mit Astrozyten und Mikroglia versteht, kann man daraus therapeutische Möglichkeiten ableiten. Eine interessante Strategie ist die Beeinflussung der Interaktion der Tumorzellen mit den Astrozyten. Durch Blockade der Endothelinrezeptoren wird die Verbindung zwischen diesen Zellen gestört. Macitentan, ein dualer Antagonist von Endothelinrezeptoren, supprimiert die Aktivierung von Akt - und „Mitogen- activated protein kinase“(MAPK)- Signalwegen und reduziert signifikant die Expression von antiapoptotischen Genen („Bcl-2-like 1“ [Bcl2L1], „Glutathione STransferase Alpha 5“ [Gsta5] und Twist1). Im Mausmodell von Hirnmetastasen aus Lungen- und Brusttumoren führt die Kombination von Macitentan und Paclitaxel zu einem längeren Überleben und zu einer kompletten Remission der Hirnmetastasen bei allen Mäusen (Abb. 1). Macitentan ist für die Behandlung der pulmonalen Hypertension zugelassen.<sup>9</sup></p> <p> </p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1907_Weblinks_s76_abb1.jpg" alt="" width="650" height="536" /></p> <p> </p> <h2>Ein neuronales Netzwerk entsteht</h2> <p>Die Karzinogenese und Metastasierung benötigen die Entwicklung eines neuronalen, vaskulären und Immun-Netzwerkes. Eine rezente Arbeit in Nature<sup>10</sup> zeigt eindrucksvoll die Kommunikation des ZNS bei Tumor- und Metastasenentstehung in Prostatakarzinomen. Autonome Nervenfasern im Tumormicroenvironment regulieren Tumorentstehung und Dissemination. Neurale Progenitorzellen aus dem ZNS (Subventrikularzone, Bulbus olfactorius und Gyrus dentatus) wandern aus dem Gehirn in den Tumor und initiieren dort die Neurogenese – eine hochinteressante Kommunikation zwischen ZNS und Tumor. Ein Zusammenhang mit kognitivem Abbau im Langzeitverlauf nach Chemotherapie, welche die neuralen Progenitorzellen im Gehirn zerstört, scheint zu bestehen, aber auch chemonaive Tumorpatienten können kognitive Einschränkungen entwickeln, da neurale Progenitorzellen aus dem Gehirn für die Tumorentstehung mobilisiert werden.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Hirnmetastasierung wird durch spezifische ZNS-Mechanismen gefördert. Zu verstehen, wie Tumorzellen das Microenvironment des Gehirns nutzen, um der Eliminierung zu entkommen, kann neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen.</p> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Bartsch R et al.: Activity of T-DM1 in Her2-positive breast cancer brain metastases. Clin Exp Metastasis 2015; 32(7): 729-37 <strong>2</strong> Frank J. Lowery et al.: Brain metastasis: Unique challenges and open opportunities. Biochim Biophys Acta 2017; 1867(1): 49-57 <strong>3</strong> Feng S et al.: Matrix metalloproteinase- 2 and -9 secreted by leukemic cells increase the permeability of blood-brain barrier by disrupting tight junction proteins. PLoS One 2011; 6(8): e20599 <strong>4</strong> Bos PD et al.: Genes that mediate breast cancer metastasis to the brain. Nature 2009; 459(7249): 1005-9 <strong>5</strong> Valiente M et al.: Serpins promote cancer cell survival and vascular co-option in brain metastasis. Cell 2014; 156(5): 1002-16 <strong>6</strong> Kim SJ et al.: Astrocytes upregulate survival genes in tumor cells and induce protection from chemotherapy. Neoplasia 2011; 13(3): 286-98 <strong>7</strong> Pukrop T et al.: Microglia promote colonization of brain tissue by breast cancer cells in a Wnt-dependent way. Glia 2010; 58(12): 1477-89 <strong>8</strong> Palmieri D et al.: Analyses of resected human brain metastases of breast cancer reveal the association between up-regulation of hexokinase 2 and poor prognosis. Mol Cancer Res 2009; 7(9): 1438-45 <strong>9</strong> Lee HJ et al.: Treatment of experimental human breast cancer and lung cancer brain metastases in mice by macitentan, a dual antagonist of endothelin receptors, combined with paclitaxel. Neuro Oncol 2016; 18(4): 486-96 <strong>10</strong> Mauffrey P et al.: Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer. Nature 2019; 569(7758): 672-8</p>
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