Welche Patienten profitieren von neoadjuvanter Therapie?

Resektion und systemische Chemotherapie sind die beiden zentralen Säulen der potenziell kurativen Therapie des nicht metastasierten Pankreaskarzinoms. Trotz enormer Fortschritte in der multimodalen Therapie mit medianen Überlebenszeiten von 30 bis 50 Monaten nach Resektion und adjuvanter Chemotherapie bleibt die Prognose des Pankreaskarzinoms schlecht.^1–4 Während die primäre Resektion gefolgt von adjuvanter Chemotherapie der Therapiestandard beim resektablen Pankreaskarzinom ist, werden neoadjuvante Therapiekonzepte beim Pankreaskarzinom aktuell intensiv diskutiert und in klinischen Studien untersucht.

Moderne multimodale Therapie

Es ist unstrittig, dass ein kuratives Therapiekonzept beim Pankreaskarzinom aus chirurgischer Resektion in Kombination mit einer systemischen Chemotherapie besteht.⁴ Hierbei ist die chirurgische Resektion die Grundvoraussetzung für längerfristiges Überleben oder eine mögliche Heilung. Aktuelle populationsbasierte Studien aus Europa und den USA zeigen jedoch leider, dass die Resektionsraten bei Patienten in den resektablen UICC-Stadien I und II nur bei 40–70% liegen und damit viele Patienten nicht die für sie beste Therapie bekommen.^{5, 6} Ebenfalls unstrittig ist, dass auch die Resektion nur in Kombination mit einer systemischen Chemotherapie zu onkologisch akzeptablen Ergebnissen führt. In multizentrischen randomisiert-kontrollierten Studien (RCTs) konnte gezeigt werden, dass eine nach der Resektion durchgeführte adjuvante Chemotherapie (nicht aber eine Radiochemotherapie) das rezidivfreie und das Gesamtüberleben signifikant verlängert.^{7, 8} Weitere RCTs zeigten, dass mit den Kombinationsregimen Gemcitabin + Capecitabin und FOLFIRINOX (5FU, Folinsäure, Leucovorin, Irinotecan, Oxaliplatin) eine weitere Verlängerung des rezidivfreien und des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Monochemotherapien erreicht werden kann.^{1, 3} Durch Resektion gefolgt von einer adjuvanten Therapie mit einem modifizierten FOLFIRINOX-Regime konnte im multizentrischen Setting ein medianes Gesamtüberleben von 54,4 Monaten erreicht werden.³ Das Überleben nach Resektion hängt jedoch nicht nur von einer effektiven Chemotherapie ab, sondern auch von einer qualitativ hochwertigen Chirurgie.⁴ Wie jede Therapie muss sich die chirurgische Resektion an Kriterien der Sicherheit und der Effektivität messen lassen. Hinsichtlich der Sicherheit einer Pankreasresektion muss eine trotz aller Fortschritte auch heute noch hohe Morbidität mit Komplikationsraten bis 40% und eine nicht zu vernachlässigende postoperative Letalität von <3% in Expertenzentren bis über 10% in populationsbasierten Studien Erwähnung finden.^{4, 9} Hierbei besteht ein klarer Zusammenhang zwischen Sicherheit und Fallvolumen, weshalb Pankreasresektionen in Zentren durchgeführt werden sollten.⁹ Sowohl in Studien an einzelnen Expertenzentren als auch in sekundären Analysen der multizentrischen RCTs zur adjuvanten Therapie konnte ein klarer Zusammenhang bezüglich der lokalen Radikalität der chirurgischen Resektion und dem Überleben dargestellt werden: Wenn ein Pankreaskopfkarzinom mit einem Sicherheitsabstand von >1mm entfernt werden kann (R0 CRM– Resektion), sind ein medianes Überleben von über 40 Monaten und eine 5-Jahres-Überlebensrate von fast 40% zu erwarten.^{10, 11} Bei Pankreasschwanzkarzinomen ist das Gesamtüberleben nach radikaler Entfernung sogar noch besser (R0, CRM–: 62,4 Monate medianes Überleben, 52,6% 5-Jahres-Überleben).¹² Zum Erreichen einer R0-Resektion müssen beim Pankreaskarzinom aufgrund des engen Lagebezugs zu den Oberbauchgefäßen und der häufigen perineuralen Infiltration entlang der periarteriellen Plexus jedoch radikale Resektionstechniken eingesetzt werden.¹³ Um die Chance einer R0-Resektion zu maximieren sollte die Präparation direkt an den Arterien erfolgen unter Mitnahme der periarteriellen Plexus (Abb. 1).^{13, 14} Venöse Gefäßresektionen sind häufig notwendig und ihre Durchführung muss sicher beherrscht werden.

Argumente für neoadjuvante Therapie vs. primäre Resektion

Es ist klar, dass Patienten mit nicht metastasiertem Pankreaskarzinom sowohleine Resektion als auch eine Chemotherapie erhalten sollten. Die entscheidenden Fragen sind daher, (i) mit welcher Strategie (neoadjuvante Therapie [NAT] oder primäre Resektion) mehr Patienten beide notwendigen Modalitäten der potenziell kurativen Therapie bekommen und (ii) welcheTherapiestrategie zum besseren Gesamtüberleben führt unter Berücksichtigung aller Patienten („intention-to-treat“: ITT). Ideal wäre die Identifikation von Parametern, die eine an die Prognose angepasste personalisierte Therapiesequenzierung erlauben.⁴

Pro neoadjuvante Therapie

Als Vorteile einer neoadjuvanten Therapie wird insbesondere eine höhere Rate an tatsächlicher Verabreichung und Komplettierung der systemischen Therapie angeführt. Andererseits erhalten bei NAT weniger Patienten die Resektion als Grundvoraussetzung für ein langfristiges Überleben. Von den Befürwortern der NAT wird dies durch Möglichkeit der Ausselektion der Patienten, bei denen es unter NAT zu einer Progression kommt und die vermutlich von einer Resektion nicht profitiert hätten, als ein Vorteil interpretiert. Zudem wird postuliert, dass eine NAT durch Verringerung des Anteils von Tumoren mit Lymphknotenmetastasen und Erhöhung der Rate von R0-Resektionen zu einer Verbesserung von prognostischen Faktoren führt. Allerdings ist völlig unklar, ob diese pathologischen Parameter ihre aus dem Kontext der primären Resektion bekannte diagnostische Sicherheit und prognostische Wertigkeit nach NAT behalten.¹⁵

Pro primäre Resektion

Für die primäre Resektion spricht die Tatsache, dass es ohne Resektion kein längerfristiges Überleben und keine Heilung gibt. Ebenfalls für die primäre Resektion sprechen die in multizentrischen RCTs zur adjuvanten Therapie nach primärer Resektion beobachteten medianen Überlebenszeiten von 30–50 Monaten, die wesentlich besser sind als in allen bisherigen Studien zur NAT.^1–3 Allerdings ist die Strategie der primären Resektion nur erfolgreich, wenn eine adjuvante Therapie auch wirklich durchgeführt wird. Hohe Morbidität und verzögerte Erholung nach Resektion können die Möglichkeit der Verabreichung der adjuvanten Chemotherapie einschränken. In einer populationsbasierten Studie in den Niederlanden erhielten 33% der Patienten nach Resektion keine adjuvante Therapie und postoperative Komplikationen waren dafür ein wichtiger Risikofaktor.¹⁶ Allerdings wurden als weitere unabhängige Risikofaktoren das Alter, der Performance-Status, eine geringgradige Tumordifferenzierung und die Therapie in Hospitälern mit niedriger Behandlungszahl identifiziert. Die Entscheidung gegen eine adjuvante Therapie scheint daher oft auch bewusst getroffen zu werden, wobei ein gewisser Pessimismus hinsichtlich des zu erwartenden Überlebensgewinns eine Rolle spielen könnte.¹⁶ Zudem konnte in einer sekundären Analyse einer RCT zur adjuvanten Therapie gezeigt werden, dass der Beginn der adjuvanten Chemotherapie bis auf mindestens 12 Wochen postoperativ verschoben werden kann, ohne die Prognose zu verschlechtern.¹⁷ Dies sollte den meisten Patienten auch bei postoperativen Komplikationen eine adäquate Erholung bis zum Beginn der Chemotherapie erlauben.

Anatomische Resektabilitätskriterien

Das lokale Tumorstadium des Pankreaskarzinoms, insbesondere der anatomische Bezug zu den Oberbauchgefäßen, definiert einerseits die Resektabilität des Tumors sowie Komplexität und Risiko der notwendigen Operation und andererseits die Prognose. Anhand des in der präoperativen Schnittbildgebung vermuteten Gefäßbezugs wird das Pankreaskarzinom als „resektabel“, „Borderline-resektabel“ oder „nicht resektabel“ eingestuft (Tab. 1).¹⁸ Aktuell werden diese anatomischen Resektabilitätskriterien aus der Schnittbildgebung als beste derzeit prätherapeutisch verfügbare Entscheidungshilfe für Therapieentscheidungen und zur Patientenstratifizierung in Studien zur NAT vs. primäre Resektion genutzt. In einer Studie, in der 7 Tumorboards in Nordeuropa dieselben Fälle von lokalisierten Pankeaskarzinomen vorgelegt wurden, ergab sich allerdings weniger als 50% Übereinstimmung bei der Beurteilung der Resektabilität und der Entscheidung für eine Therapie in palliativer oder kurativer Intension.¹⁹ Während die Resektabilitätskriterien objektiv erscheinen, erfolgt die Interpretation der Bildgebung somit subjektiv und wird geprägt durch die persönlichen Erfahrungen der Mitglieder in den jeweiligen Tumorboards. Objektivere Entscheidungshilfen in Form prognostischer Biomarker sind dringend notwendig, um dieses Problem in Zukunft zu lösen.⁴

Evidenzlage zur Therapiesequenzierung

Die Befürworter der NAT bei resektablem und Borderline-resektablem Pankreaskarzinom stützen sich insbesondere auf retrospektive vergleichende Studien, die einen scheinbaren Überlebensvorteil für neoadjuvant behandelte Patienten zeigen.²⁰ Die Ergebnisse dieser Studien müssen jedoch mit großer Vorsicht interpretiert werden, weil sie durch mehrere offensichtliche Mechanismen verzerrt sind: Erstens werden in der Gruppe der NAT nur Patienten analysiert, bei denen nach einer NAT eine Resektion durchgeführt wurde. Weil Patienten nicht berücksichtigt werden, die aus unterschiedlichen Gründen (Progress unter NAT, Komplikationen der NAT etc.) keine Resektion bekommen haben, ergibt sich ein erheblicher Selektions-Bias. Zweitens haben aufgrund dieser Selektion Patienten in der NAT einen „Überlebensvorsprung“, weil sie ja während der mehrmonatigen NAT vor der Resektion nicht versterben konnten im Gegensatz zur Gruppe der primären Resektion. Dies resultiert in einem sogenannten „lead-time bias“.²¹ Ein wissenschaftlich fundierter Vergleich zwischen den Strategien der NAT und der primären Resektion ist daher nur durch RCTs mit einer Intention-to-treat-Analyse möglich, in der alle Patienten analysiert werden, die mit den beiden alternativen Strategien behandelt werden.²² Wichtige RCTs, die zu diesem Thema bereits durchführt wurden oder aktuell noch laufen, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.^23–43 Von 12 Studien wurden die ersten 4 wegen zu langsamer Rekrutierung bei sich gleichzeitig ändernden Therapiestandards durch Fortschritte in der adjuvanten Therapie abgebrochen.^23–26 Zwei dieser Studien zeigten keine Unterschiede im Gesamtüberleben,^{25, 26} die Ergebnisse der beiden anderen Studien wurden noch nicht publiziert. Von den beiden abgeschlossenen und publizierten RCTs erreichte eine Studie nicht ihren Endpunkt und zeigte in der ITT-Analyse keinen Unterschied im Gesamtüberleben; die zweite Studie zeigte als primären Endpunkt eine signifikant bessere rezidivfreie Überlebensrate nach einem Jahr nach NAT sowie ein besseres Gesamtüberleben (sekundärer Endpunkt), wurde jedoch nicht in die Phase III (primärer Endpunkt: Gesamtüberleben) überführt, weil das verwendete Chemotherapie-Regime nicht mehr aktuell war.^{27, 28} Eine Studie aus Südkorea, die speziell Borderline-resektable Tumoren einschloss, wurde nach einer Interimsanalyse bei einer Überlegenheit des NAT-Arms abgebrochen.²⁹ Problematisch erscheint, dass in beiden Studienarmen nur 27% und 21% der Patienten die gesamte geplante Therapie erhalten hatten.²⁹ Eine Strategie der NAT führte also keineswegs dazu, dass die geplante Therapie insgesamt besser verabreicht werden konnte. Eine Studie aus Japan, die allerdings erst als Abstract publiziert ist, zeigt unter Verwendung von S1 (enthält als Wirkstoff die Fluorouracil-Prodrug Tegafur) eine Überlegenheit des NAT-Arms.³⁰ Die Vollpublikation dieser Studie bleibt für eine detaillierte Bewertung abzuwarten. Von den vier noch laufenden Studien wird in der NEPAFOX-Studie im Arm der primären Resektion zur adjuvanten Therapie nur Gemcitabin als Monotherapie und damit ein mittlerweile überholtes Regime verwendet.³¹ Insgesamt bleibt die Datenlage anhand der bisher publizierten Daten unklar, weil keine einzige Studie mit dem primären Endpunkt Gesamtüberleben erfolgreich zu Ende geführt wurde. Dies zeigt, wie schwierig es ist, eine Studie zur neoadjuvanten Therapie erfolgreich durchzuführen, ohne dass die Therapieregime angesichts der Fortschritte in der adjuvanten Therapie bei Studienabschluss bereits überholt sind. Die Ergebnisse der noch laufenden RCTs bleiben abzuwarten.

„Neoadjuvante“ Therapie bei lokaler Irresektabilität

Viele Patienten haben bei Diagnosestellung ein lokal fortgeschrittenes laut internationalen Kriterien (Tab. 1) irresektables, jedoch nicht metastasiertes Pankreaskarzinom.Während diese Patienten früher eine Chemotherapie oder Radiochemotherapie in palliativer Intention erhielten, gibt es mitterweile gute Daten aus zahlreichen beobachtenden Studien, dass angesichts der zunehmend effektiven Therapieregime (insbesondere FOLFIRINOX) und steigender Ansprechraten bei vielen Patienten eine sekundäre Resektabilität erreicht werden kann.^32–35 Wichtig hierbei ist, dass die Resektabilitätskriterien aus der Bildgebung nach NAT nicht mehr anwendbar sind und bei Patienten ohne Progression daher eine chirurgische Exploration mit dem Ziel der Resektion erfolgen sollte.^{32, 35} Patienten mit lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen sollten daher eine Therapie in neoadjuvanter Intention bekommen und die sekundäre Resektabilität sollte überprüft werden.

Schlussfolgerungen

Die Frage, welche Patienten mit Pankreaskarzinom von einer NAT profitieren, bleibt eine der wichtigsten Fragen zur multimodalen Therapie des Pankreaskarzinoms und kann anhand der aktuellen Datenlage nicht abschließend beantwortet werden. Das wichtigste Entscheidungskriterium für den Einsatz einer NAT sind aktuell radiologisch-anatomische Resektabilitätskriterien, deren Anwendung jedoch sehr subjektiv und uneinheitlich erfolgt. Objektivere Kriterien in Form prognostischer Biomarker sind dringend notwendig, um Studien zur NAT zu erleichtern.

• Die primäre Resektion und adjuvante Therapie bleiben aktuell der Standard bei resektablen Tumoren und zeigen erhebliche Fortschritte mit modernen adjuvanten Kombinationschemotherapien. Das Konzept der primären Resektion geht jedoch nur dann auf, wenn die Resektion mit adäquater onkologischer Radikalität durchgeführt wird und anschließend die adjuvante Chemotherapie auch wirklich verabreicht wird. Hier gilt es einerseits die Morbidität der Pankreaschirurgie weiter zu reduzieren und andererseits Mechanismen zu identifizieren und auszuschalten, die unabhängig von Komplikationen dazu führen, dass die empfohlene adjuvante Therapie nicht verabreicht wird.

• Bei Borderline-resektablen Pankreastumoren sollte ein Einschluss in Studien erfolgen oder die Entscheidung zur NAT individualisiert getroffen werden. Ein alleiniger venöser Kontakt ist dabei anhand der Datenlage keine Indikation zur NAT. Entsprechende Entscheidungen sollten in Tumorboards getroffen werden, an denen ein erfahrener Pankreaschirurg teilnimmt.

• Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen ist eine Systemtherapie in neoadjuvanter Intention angezeigt. Die besten Ansprech- und Resektionsraten werden mit der Kombination FOLFIRINOX beobachtet.

• Weitere Evidenz aus den noch laufenden Studien bleibt abzuwarten. Fernziel muss ein individualisiertes Vorgehen anhand besserer prätherapeutischer Prognosestratifizierung sein.

Autor:
Prof. Dr. Oliver Strobel, MBA
Stellvertr. Ärztlicher Direktor
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Universitätsklinikum Heidelberg
E-Mail: oliver.strobel@med.uni-heidelberg.de

Interessenkonflikte:
keine

Literatur: