Neues und Translationelles
Autor:
OA Dr. Christoph Suppan
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für Onkologie
Landeskrankenhaus Graz
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Beim San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2020, das zum ersten Mal virtuell stattfand, wurden einige Innovationen aus dem Bereich des metastasierten hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms präsentiert. Obwohl wir es in den letzten Jahren geschafft haben, den Einsatz der Chemotherapie bei dieser Tumorentität erfolgreich auf spätere Linien zu verschieben, gibt es auch im Bereich der Taxane Neuigkeiten.
Tesetaxel
Im Gegensatz zu den herkömmlichen Taxanen, die wir in der täglichen Praxis verwenden, ist Tesetaxel kein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) und hat eine bessere orale Verfügbarkeit, eine bessere Löslichkeit und eine längere Halbwertszeit im Plasma. Die Einnahme erfolgt in oraler Form in dreiwöchigen Abständen ohne Notwendigkeit einer antiallergischen Prophylaxe. Die Phase-III-Studie CONTESSA, initial als Registrierungsversuch konzipiert, verglich Capecitabin als Monotherapie (2500mg/m2 für 14 Tage eines 21-tägigen Zyklus) mit Tesetaxel (27mg/m2 an Tag 1) und Capecitabin in reduzierter Dosis (1650mg/m2 für 14 Tage eines 21-tägigen Zyklus). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das mediane Follow-up betrug 13,9 Monate. Alle 685 Patientinnen waren Taxan-vorbehandelt und durften im metastasierten Setting maximal eine Chemotherapie als Vortherapie erhalten haben. Etwa 50% der eingeschlossenen Patientinnen hatten im Vorfeld einen CDK4/6-Inhibitor erhalten, etwa 80% wiesen eine viszerale Metastasierung auf. Das PFS konnte von 6,9 Monaten im Monotherapiearm auf 9,8 Monate im Kombinationsarm verlängert werden (HR: 0,716; p=0,003). Sowohl das Gesamtansprechen (57% vs. 41%; p=0,0002) als auch die Krankheitskontrollrate (67% vs. 50%; p<0,0001) waren besser in der Kombination mit Tesetaxel, die Gesamtüberlebensdaten sind allerdings noch abzuwarten.1
Paclitaxel plus Encequidar
Ein Update gab es auch zu der Phase-III-Studie, die orales Paclitaxel plus das P-Glykoprotein Encequidar mit dem konventionellen Paclitaxel verglich (KX-ORAX-001). Kurz zusammengefasst, konnte durch die orale Form das mediane Gesamtüberleben von 16,3 Monaten auf 23,3 Monate verlängert werden, was auf eine baldige Zulassung hoffen lässt.2
Endokrine Resistenz
Auch zur Überwindung der endokrinen Resistenz – eigentlich das primäre Ziel bei dieser Tumorentität – wurden nennenswerte Studien präsentiert. Die Verfügbarkeit neuer Substanzen zur Behandlung des metastasierten, HER2-negativen und HR-positiven Mammakarzinoms wächst stetig und lässt darauf hoffen, dass dieser Patientenpopulation einerseits ein langes Leben mit dieser Erkrankung ermöglicht werden kann und andererseits die Einleitung einer Chemotherapie und die damit verbundenen Nebenwirkungen möglichst hintangehalten oder verzögert werden können.
Alisertib
Alisertib ist ein Inhibitor der Aurorakinasen, die Schlüsselregulatoren in der Mitose darstellen, und zählt damit zu einer eher noch unbekannten Substanzklasse. In einer Phase-II-Studie wurde Alisertib bei Patientinnen, die zuvor maximal zwei Chemotherapielinien im metastasierten Setting erhalten haben durften und alle mit Fulvestrant vorbehandelt waren, mit Alisertib plus Fulvestrant verglichen. Alle Patientinnen (n=90) waren bereits mit einem CDK4/6-Inhibitor vortherapiert. Die Kombination mit Fulvestrant war der Monotherapie zwar nicht überlegen, jedoch konnte mit Alisertib alleine ein medianes PFS von 5,6 Monaten erreicht werden, was in diesem Setting durchaus vergleichbar mit anderen Substanzen ist. Somit stellt Alisertib einen vielversprechenden Wirkstoff dar. In beiden Armen wurde bei ca. 42% der Patientinnen eine Grad-3/4-Neutropenie diagnostiziert.3
BYlieve-Studie
Mehr Einblick in die Therapiewahl nach Progress unter einem CDK4/6–Inhibitor soll die BYlieve-Studie geben. Das Studiendesign beinhaltet insgesamt drei Kontrollarme, in die Patientinnen mit vorliegender PIK3CA-Mutation randomisiert wurden: Kohorte A besteht aus 112 Patientinnen, die auf einen Aromataseinhibitor (AI) plus CDK4/6-Inhibitor progredient sind und den PI3K-Inhibitor Alpelisib plus Fulvestrant erhalten sollen. Die Kohorte C hat im Vorfeld eine Chemotherapie oder endokrine Therapie nach Progress auf AI erhalten und soll ebenfalls Apelisib plus Fulvestrant erhalten. Die Kohorte B, die im Rahmen dieses virtuellen Symposiums präsentiert wurde, hatte einen Progress auf CDK4/6-Inhibitor plus Fulvestrant erlitten und erhielt danach Alpelisib und den AI Letrozol. Mit dieser Kombination konnte ein medianes PFS von 5,7 Monaten verzeichnet werden. 46% der Patientinnen waren sechs Monate nach Therapieeinleitung ohne Progress, womit der primäre Endpunkt erreicht wurde. Etwa 50% der eingeschlossenen Patientinnen haben diese Therapie als Zweitlinie erhalten, 44% bereits in der Drittlinie.4 Die Daten werden hoffentlich dazu beitragen, dass in der Zukunft Alpelisib sowohl in Kombination mit Fulvestrant als auch mit einem AI bei PIK3CA-mutierten Patientinnen problemlos eingesetzt werden kann.
Entinostat
Auf Basis vielversprechender Phase-II–Daten wurde Entinostat, ein selektiver oraler Klasse-I-Inhibitor der Histon-Deacetylasen (HDAC), in Kombination mit Exemestan gegen Exemestan/Placebo in der Phase III untersucht. Die Patientinnen mussten im Vorfeld progredient auf eine AI–Therapie sein und durften maximal eine Chemotherapielinie im metastasierten Setting erhalten haben. Letzteres war bei ungefähr einem Viertel der Studienpopulation der Fall. Ungefähr ein Drittel der Patientinnen war CDK4/6-Inhibitor-vorbehandelt, ein Drittel hatte Fulvestrant im Vorfeld erhalten. Sowohl in Hinblick auf das mediane PFS, das im Entinostat-Arm 3,3 Monate betrug, als auch im Gesamtansprechen (ORR 4,6%) zeigte sich leider kein Vorteil zugunsten der neuen Substanz.5
Biomarker-Analyse aus MONALEESA
Eine interessante Biomarker-Analyse aus den MONALEESA-Studien wurde ebenfalls präsentiert. In den Phase-III-Studien MONALEESA-2, -3 und -7 wurde die Wirksamkeit des CDK4/6-Inhibitors Ribociclib mit endokriner Therapie bei Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom untersucht. Die nun präsentierte retrospektive, explorative Analyse untersuchte den Zusammenhang zwischen den durch Genexpressionsanalyse und PAM50-basiertes Subtyp-Profiling bestimmten intrinsischen Subtypen und PFS sowie OS. Die gepoolte Analyse zeigte bei 47% einen Luminal-A-Typ, bei 42% einen Luminal-B-Typ, bei 13% einen HER2-angereichterten Typ, bei 3% einen basal-ähnlichen Typ und 14% wurden als normal klassifiziert. Das längste PFS wurde erwartungsgemäß in den Luminal-A/B-Subtypen erreicht (29,6 und 22,2 Monate im Ribociclib-Arm), der größte Benefit durch Ribociclib wurde im HER2-ähnlichen Subtyp gesehen (medianes PFS 5,5 Monate im Placebo-Arm vs. 16,39 Monate im Ribociclib-Arm; ORR 9,61% vs. 40%; p<0,0001). Patientinnen mit einem basal-ähnlichen Subtyp hingegen hatten ein sehr kurzes PFS von knapp 3 Monaten, welches durch die Hinzugabe von Ribociclib nicht verbessert werden konnte.6
Translationelle Neuigkeiten
Als Beispiel für translationelle Neuigkeiten des SABCS 2020 möchte ich eine gepoolte Analyse von knapp 4000 Patientinnen erwähnen, die das Vorhandensein von zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) sowie ihr Verhalten unter tumorspezifischer Therapie und die damit assoziierte mögliche Anwendbarkeit für das Therapiemonitoring untersucht hat. Die Bestimmung der CTCs erfolgte zu Therapiestart und nach einem medianen Follow-up von 29 Tagen. Bei etwa 45% der Patientinnen waren sowohl zu Therapiebeginn als auch im Follow-up CTCs nachweisbar, in 27% der Fälle konnten anfangs diagnostizierte CTCs eliminiert werden bzw. waren nicht mehr nachweisbar, bei knapp 20% waren zu keinem Zeitpunkt CTCs detektierbar und etwa 7,5% hatten im Follow-up CTCs, die zu Beginn nicht nachweisbar waren. Das Gesamtüberleben war bei jenen Patientinnen, die zu keinem Zeitpunkt CTCs hatten, am längsten (43,04 Monate) und nahm mit steigender Anzahl der CTCs deutlich ab. Auch in Bezug auf die Änderung des CTC-Status während der Therapie zeigte sich das mediane PFS als nahezu verdoppelt bei denjenigen, bei denenim Verlauf keine CTCs mehr nachweisbar waren, im Gegensatz zu jenen, bei denen zu beiden Abnahmezeitpunkten CTCs detektiert werden konnten.7 Auch wenn diese Daten die Anwendbarkeit als frühes Erkennungstool im Therapiemonitoring suggerieren, konnte aus dem Nachweis von CTCs bis dato keine Überlegenheit durch den frühzeitigen Therapiewechsel gezeigt werden und sie werden somit keine unmittelbare therapeutische Konsequenz haben.
Literatur:
1 O’Shaughnessy J et al.: Results from CONTESSA: Aphase 3 study of tesetaxel plus a reduced dose of capecitabine versus capecitabine alone in patients with HER2-, hormone receptor + (HR+) metastatic breast cancer (MBC) who have previously received a taxane. SABCS 2020; Abstr. #GS4-01 2 Umanzor G et al.: Oral paclitaxel and encequidar (oPac+E) versus IV paclitaxel (IVPac) in the treatment of metastatic breast cancer (mBC) patients (Study KX-ORAX-001): progression free survival (PFS) and overall survival (OS) updates. SABCS 2020; Abstr. #PD1-08 3 Haddad T et al.: Randomized phase II trial to evaluate alisertib alone or combined with fulvestrant for advanced, endocrine-resistant breast cancer (TBCRC 041). SABCS 2020; Abstr. #PD2-05 4 Rugo HS et al.: Alpelisib + letrozole in patients with PIK3CA-mutated, hormone-receptor positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) previously treated with a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) + fulvestrant: BYLieve study results. SABCS 2020. Abstr. #PD2-07 5 Connolly RM et al.: E2112: Randomized phase 3 trial of endocrine therapy plus entinostat/placebo in patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer. a trial of the ecog-acrin cancer research group. SABCS 2020; Abstr. #GS4-02 6 Prat A et al.: Correlative biomarker analysis of intrinsic subtypes and efficacy across the MONALEESA Phase III studies. SABCS 2020; Abstr. #GS1-04
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