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Updates zu Immuntherapien und kontroverse Fragen

Der European Lung Cancer Congress (ELCC) wurde auch 2022 als virtuelles Meeting durchgeführt. Eine Auswahl wichtiger Beiträge zu Aspekten des Therapiemanagements beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) ist hier zusammengestellt.

Durvalumab nach sequenzieller Chemotherapie

Beim nicht resektablen NSCLC im Stadium III, das nach einer simultanen Radiochemotherapie (CRT) nicht progredient ist, empfehlen die Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) auf Grundlage der Resultate der Phase-III-Studie PACIFIC1 eine konsolidierende Immuntherapie mit Durvalumab.2 Doch viele Patienten kommen für eine simultane CRT wegen der Belastung durch die Therapie nicht infrage; insbesondere bei jenen mit reduziertem funktionellem Status (z.B. ältere und gebrechliche) ist aber die sequenzielle CRT eine anerkannte Alternative.

Die Phase-II-Studie PACIFIC-6 stellte die klinisch relevante Frage nach der Sicherheit und Wirksamkeit von Durvalumab nach sequenzieller CRT.3 Die Studie schloss 117 Patienten mit NSCLC im Stadium III ein, darunter mehrheitlich Ältere (≥65 Jahre) im WHO/ECOG Performance Status 2. Die Inzidenz aller Toxizitäten unter Durvalumab – einschließlich höhergradiger Pneumonitis – war in dieser Studie ähnlich wie in der PACIFIC-Studie. Auch waren die frühen Daten zur Wirksamkeit ermutigend: Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 10,9 Monate und die Rate des 12-Monats-PFS belief sich auf rund 50%. Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 25 Monaten, mit einer Rate des 12-Monats-OS von 84,1%.

Zusammengenommen scheint Durvalumab nach sequenzieller CRT ein ähnliches Sicherheitsprofil zu haben wie nach simultaner CRT, und erste Wirksamkeitsdaten in dieser Gruppe der älteren und gebrechlicheren NSCLC-Patienten erscheinen günstig.

Dreierkombination beim metastasierten NSCLC in der Erstlinie

Die Phase-III-Studie POSEIDON hatte ein signifikant verlängertes PFS und OS bei NSCLC-Patienten im metastasierten Stadium, welche eine Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab plus Chemotherapie (CT) erhielten, im Vergleich zur CT alleine gezeigt.4 Als Ergänzung zu diesen 2021 präsentierten Ergebnissen wurden jetzt von Patienten berichtete gesundheitsbezogene Daten zur Lebensqualität (QoL) vorgestellt.5 Das Risiko für eine Verschlechterung der QoL war mit der Tripeltherapie reduziert (HR: 0,78). Die Zeit bis zur Verschlechterung war für die meisten Symptome – einschließlich physischer Funktionsfähigkeit und Dyspnoe – mit der Dreifachtherapie im Vergleich zur CT verlängert.

Die QoL-Daten unterstützen somit die früheren Ergebnisse zur Wirksamkeit und den daraus resultierenden Nutzen der dualen Immuntherapie plus CT verglichen mit einer CT ohne Immuntherapie.

Savolitinib beim NSCLC mit MET-Exon-14-Skipping-Mutation (METex14)

METex14 ist als Treibermutation bekannt, welche bei 3 bis 5% der Patienten mit NSCLC auftritt. Auf diese abzuzielen scheint von substanziellem klinischem Nutzen zu sein.6

Für den MET-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Savolitinib liegen jetzt die endgültigen OS-Daten aus einer offenen Phase-II-Studie vor.7 Die Studie schloss 70 chinesische NSCLC-Patienten ein (darunter 25 mit dem Subtyp eines sarkomatoiden Karzinoms), welche alle die METex14-Mutation aufwiesen. Nach einer medianen Nachverfolgungszeit von 28,4 Monaten war Savolitinib mit einem medianen OS von 12,5 Monaten verbunden. Die 18- und 24-Monats-OS-Raten betrugen 42% und 31%. Durch die Behandlung bedingte Nebenwirkungen vom Grad ≥3 wurden bei 46% der Patienten beobachtet (am häufigsten Transaminaseerhöhungen und periphere Ödeme).

Die OS-Daten sind zwar nicht als bahnbrechend zu bezeichnen, doch stehen sie in Übereinstimmung mit denen anderer MET-TKI (Tepotinib und Capmatinib) in METex14-mutiertem NSCLC.8,9 Die Aktivität von Savolitinib bei sarkomatoiden Karzinomen, die eine schlechte Prognose haben, ist ermutigend. Hier scheint eine Patientengruppe identifiziert zu sein, die von dieser Behandlung besonders profitieren könnte. Eine molekulare Analyse scheint in solchen Fällen also angebracht, um eine zielgerichtete Therapie zu ermöglichen.

Die Daten zeigen aber auch, dass neue Therapien immer noch dringend benötigt werden, um das Überleben von Patienten mit NSCLC weiter zu verlängern – insbesondere für relativ junge Patienten wie jene mit sarkomatoiden Karzinom.

Furmonertinib und Oritinib: zweineue EGFR-TKI

Beim Adenokarzinom der Lunge ist die Prävalenz von Mutationen des Epidermal-Growth-Factor-Rezeptors (EGFR) hoch – nach einer Metaanalyse 14% in Europa und 32% in China.10 Obwohl effektive EGFR-TKI zugelassen sind, besteht weiterhin ein Bedarf an neuen Strategien um Resistenzen zu überwinden, die Ansprechdauer zu erhöhen und die Sicherheit zu verbessern.

Die Phase-III-Studie FURLONG verglich den neuen EGFR-TKI Furmonertinib mit Gefitinib (einem Inhibitor der ersten Generation) bei chinesischen Patienten mit unbehandelten NSCLC-Patienten im Stadium IIIB/IIIC/IV und einer EGFR-Mutation (Exon19del oder L858R).11 Nach einer mittleren Nachverfolgungszeit von 21 Monaten war das PFS als primärer Endpunkt der Studie mit Furmonertinib gegenüber Gefitinib deutlich verlängert (im Median 20,8 vs. 11,1 Monate; HR 0,44). Behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad ≥3 traten bei 11% bzw. 18% der Patienten auf.

Kritisch anzumerken ist hier, dass ein Vergleich von Furmonertinib mit Osimertinib, welches bei gleicher Sicherheit ein längeres Überleben als Erstgenerations-TKI bietet,12 informativer gewesen wäre. Zieht man die Daten einer Studie mit Osimertinib und Gefitinib in China für einen indirekten Vergleich heran,13 dann scheint es zwischen Furmonertinib und Osimertinib keinen großen Unterschied in der Wirksamkeit zu geben. Allerdings stehen die OS-Daten von FURLONG noch aus und etwaige Unterschiede im Wirkspektrum und Sicherheitsprofil der beiden TKI sind noch herauszuarbeiten.

Zu Oritinib, einem weiteren neuen EGFR-TKI, wurden Daten einer Phase-II-Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und EGFR-T790M-Mutation vorgestellt.14 Die Rate des objektiven Ansprechens (ORR) war 60,4%, die Krankheitskontrollrate 92,5% und das mediane PFS 12,6 Monate. Diese Daten ähneln denen mit Osimertinib in der AURA3-Studie,15 und ohne reife OS-Daten ist es schwer, eine definitive Aussage über den Nutzen von Oritinib im Vergleich zu Osimertinib zu treffen.

Atezolizumab: konsistente Wirksamkeit bei hoher PD-L1- Expression

Die IMpower010-Studie hatte eine Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) durch eine Behandlung mit Atezolizumab nach adjuvanter Chemotherapie bei Patienten mit reseziertem NSCLC gezeigt.16 Jetzt wurde eine neue exploratorische Analyse dieser Studie vorgestellt.17 Unter denjenigen Patienten im Stadium II–IIIA, die eine PD-L1-Expression ≥50% aufwiesen, war das Risiko für DFS im Vergleich zur besten Begleitbehandlung (BSC) um 40–71% verbessert, und zwar über alle Subgruppen (Alter, Geschlecht, ECOG-Status, NSCLC-Stadium, Vorliegen von EGFR-Mutationen etc.) hinweg. Nur bei Patienten ohne regionale Lymphknotenbeteiligung (N0) zeigte sich kein Nutzen durch Atezolizumab. Diese Resultate weisen auf eine geringe Heterogenität der Wirksamkeit von Atezolizumab unter den Patienten mit hoher PD-L1-Expression hin; doch muss dieses Ergebnis angesichts der teils geringen Gruppengröße mit Vorsicht betrachtet werden.

Ein Teil der Patienten erlitt ein Rezidiv (44% unter BSC, 22% unter Atezolizumab). Dabei waren distante Rezidive bzw. Metastasierung im ZNS mit BSC häufig, während Patienten unter Atezolizumab vorwiegend lokoregionale Rezidive aufwiesen. Trotz der wiederum geringen Gruppengröße darf hier spekuliert werden, dass die Immuntherapie einen protektiven Effekt – systemisch bzw. im ZNS – ausübt und den Krankheitsverlauf somit günstig beeinflusst. Ähnliches wurde auch für adjuvantes Osimertinib bei EGFR-mutierten Patienten mit resektiertem NSCLC berichtet.18 Da ein lokoregionales Rezidiv durch radikale Behandlung leichter zu kontrollieren ist als ein systemisches, könnte die Chance auf eine Heilung mit Atezolizumab verbessert sein.

Wie lang sollte die Immuntherapie gegeben werden?

Diese für Kliniker wichtige Frage behandelte eine „Controversy Session“ beim ELCC 2022 unter dem Vorsitz von Dr. Suresh Ramalingam, Atlanta. Eine Behandlungsspanne von zwei Jahren wurde für klinische Studien willkürlich gewählt, aber die optimale Dauer der Immuntherapie ist nicht bekannt. Sollte also die Immuntherapie nach einer festen Dauer beendet oder sollte sie unbegrenzt weitergeführt werden?

Ein wichtiges Argument für eine unlimitierte Fortsetzung ist, dass eine Langzeit-Immuntherapie für die dauerhafte Begrenzung einer Progression der Erkrankung notwendig sein könnte. So gibt es Evidenz für kürzeres PFS nach einer fix auf ein Jahr begrenzten Immuntherapie verglichen mit fortgesetzter Immuntherapie beim fortgeschrittenen NSCLC.19 Es scheint also, als müssten metastasierte Krebserkrankungen als chronische Krankheit unter laufender Kontrolle langfristig behandelt werden (ähnlich wie z.B. Diabetes).

Dr. Ramalingam verwies aber auch auf die Wichtigkeit der Nutzen-Risiko-Abwägung, denn die Toxizität ist das wichtigste Argument gegen die Immuntherapie. Zwar treten die meisten Nebenwirkungen in den ersten 6 bis 9 Monaten nach Beginn der Immuntherapie auf, doch gibt es einen kleinen Teil von Patienten, der schwer zu kontrollierende Toxizitäten im weiteren Verlauf der Immuntherapie entwickelt.20 Selbst ein moderates Risiko in einem kleinen Teil der Patienten ist nicht zu rechtfertigen, wenn der Nutzen fortgesetzter Immuntherapie unbestimmt ist. Zudem ist der Aufwand einer andauernden Immuntherapie für den Patienten zu bedenken, der für lange Zeit in regelmäßigen mehrwöchigen Abständen in die Klinik kommen muss, für die Behandlung wie für Kontrollen.

Ein anderes Argument gegen eine fortgesetzte Immuntherapie sind die Kosten. Bereits die derzeit vorhandenen Behandlungsregime sind teuer. Doch die Zulassung weiterer Immuntherapie-Kombinationstherapien wird die Kosten zusätzlich steigern; die lebenslange Anwendung solcher Regime würde die nationalen Gesundheitssysteme paralysieren und bestehende Ungleichheiten im Zugang zu Behandlungen verstärken.

Dr. Ramalingam zog in Zweifel, dass eine Immuntherapie für zwei Jahre für alle Regime notwendig ist. Für PD-1-Inhibitor-Monotherapie scheinen zwei Jahre angemessen, doch für Kombinationstherapie oder neuere Biologika, die mit einer höheren Chance, das Immunsystem gegen den Tumor zu aktivieren, verbunden sind, mögen kürzere Behandlungsdauern ausreichen.

Im Falle des Lungenkarzinoms gibt es keine definitiven Studien, die die optimale Dauer der Immuntherapie untersucht haben. Doch wird mit dem Einsatz von Biomarkern begonnen, um das Risiko für die Wiederkehr der Erkrankung zu bestimmen. Die Hoffnung ist, dass sensitive Methoden zur Feststellung einer minimalen Resterkrankung eine maßgeschneiderte Immuntherapiedauer für jeden Patienten ermöglichen werden. Dieser Ansatz einer Individualisierung könnte die Debatte um die Dauer der Immuntherapie beilegen.

European Lung Cancer Congress, 30. März bis 2. April 2022

1 Spigel DR et al.: Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in unresectable stage III NSCLC: an update from the PACIFIC trial. J Clin Oncol 2021; 39(15_suppl): 8511 2 Remon J et al.: Early and locally advanced non-small-cell lung cancer: an update of the ESMO Clinical Practice Guidelines focusing on diagnosis, staging, systemic and local therapy. Ann Oncol 2021; 32: 1637-42 3 Garassino M et al.: Safety and efficacy outcomes with durvalumab after sequential chemoradiotherapy (sCRT) in stage III, unresectable NSCLC (PACIFIC-6). Ann Oncol 2022; 33 (suppl_2): S81-8 4 Johnson M et al.: Durvalumab ± tremelimumab + chemotherapy as first-line treatment for mNSCLC: results from the phase 3 POSEIDON study. J Thorax Oncol 2021; 16: S844 5 Garon EB et al.: Patient-reported outcomes (PROs) with 1L durvalumab (D), with or without tremelimumab (T), plus chemotherapy (CT) in metastatic (m) NSCLC: Results from POSEIDON. Ann Oncol 2022; 33(suppl_2): S27-70 6 Addeo A et al.: Immunotherapy in non-small cell lung cancer harbouring driver mutations. Cancer Treat Rev 2021; 96: 102179 7 Lu S et al.: Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. Ann Oncol 2022; 33(suppl_2): S27-70 8 Paik PK et al.: Tepotinib in non-small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations. N Engl J Med 2020; 383: 931-43 9 Wolf J et al.: Capmatinib in MET exon 14-mutated or MET-amplified non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2020; 383: 944-57 10 Zhang YL et al.: The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget 2016; 7: 78985-93 11 Shi Y et al.: Furmonertinib versus gefitinib in treatment-naïve EGFR mutated non-small cell lung cancer: A randomized, double-blind, multi-center, phase III study (FURLONG). Ann Oncol 2022; 33 (suppl_2): S27-70 12 Ramalingam SS et al.: Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med 2020; 382: 41-50 13 Cheng Y et al.: Osimertinib versus comparator EGFR TKI as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC: FLAURA China, a randomized study. Target Oncol 2021; 16: 165-76 14 Zhou C et al.: Oritinib (SH-1028), a third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor in locally advanced or metastatic NSCLC patients with positive EGFR T790M: Results of a single-arm phase II trial. Ann Oncol 2022; 33 (suppl_2): S27-70 15 Mok TS et al.: Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. NEngl J Med 2017; 376: 629-40 16 Felip E et al.: Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): arandomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 1344-57 17 Felip E et al.: Atezolizumab (atezo) vs best supportive care (BSC) in stage II-IIIA NSCLC with high PD-L1 expression: Sub-analysis from the pivotal phase III IMpower010 study. Ann Oncol 2022; 33 (suppl_2): S71-78 18 Wu YL et al.: Osimertinib in resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2020; 383: 1711-23 19 Waterhouse DM et al.: Continuous versus 1-year fixed-duration nivolumab in previously treated advanced non-small-cell lung cancer: CheckMate 153. J Clin Oncol 2020; 38: 3863-73 20 Ghisoni E et al.: Late-onset and long-lasting immune-related adverse events from immune checkpoint-inhibitors: An overlooked aspect in immunotherapy. Eur J Cancer 2021; 149: 153-64

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