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„Nach vier Jahren sind drei Viertel der Patienten weiterhin progressionsfrei“

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Der Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) fand heuer zum zweiten Mal virtuell statt. Wir sprachen mit Dr. Thomas Nösslinger, Oberarzt am Wiener Hanusch-Krankenhaus und Experte für chronische lymphatische Leukämie (CLL), über die wichtigsten Studienergebnisse auf diesem Gebiet.

Am EHA-Kongress wurde ein Update zur CLL14-Studie präsentiert. Was waren die wichtigsten Ergebnisse?

T. Nösslinger: Die CLL14-Studie wurde mittlerweile schon mehrfach präsentiert und publiziert. Beim diesjährigen EHA-Kongress wurde von Othman Al-Sawaf nun das 4-Jahres-Update vorgestellt. Die Studie vergleicht im randomisierten Phase-III-Setting bei älteren, komorbiden Patienten Obinutuzumab plus Venetoclax mit Obinutuzumab plus Chlorambucil (O-Clb), jeweils gegeben über ein Jahr.

Der initial gesehene Vorteil für Venetoclax plus Obinutuzumab bestätigt sich auch nach vier Jahren. Die Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) beträgt nach vier Jahren 74 vs. 35% im O-Clb-Arm (Abb. 1). D.h., nach vier Jahren sind drei Viertel der Patienten weiterhin progressionsfrei. Auch der Vorteil in Bezug auf eine minimale Resterkrankung (MRD) ist nach wie vor signifikant. Allerdings wurde in der Präsentation darauf hingewiesen, dass aufgrund der Corona-Pandemie nicht alle MRD-Daten lückenlos evaluiert werden konnten. Schließlich zeigt sich nach wie vor kein Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS), denn die OS-Rate nach vier Jahren liegt bei 85 vs. 83%. Auch auf Toxizitäten wurde in der aktuellen Präsentation eingegangen. Anfangs bestand der Verdacht, dass eventuell vermehrt Sekundärmalignome unter der experimentellen Therapie auftreten könnten. Dieser Verdacht hat sich nicht bestätigt, da das Auftreten von Sekundärmalignomen in beiden Armen gleich häufig war.1

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben in der CLL14-Studie (nach Al-Sawaf et al.)1

Zur ELEVATE-TN-Studie gab es ein 4-Jahres-Update. Wie schätzen Sie diese Studienergebnisse ein?

T. Nösslinger: Jeff Sharman präsentierte erneut die Ergebnisse zur ELEVATE-TN-Studie. Dabei handelt es sich um eine dreiarmige, randomisierte Phase-III-Zulassungsstudie. Hier wurde Acalabrutinib als Monotherapie entweder bis zum Progress oder Intolerabilität gegeben und diese Therapie gegenübergestellt zu Acalabrutinib plus Obinutuzumab sowie O-Clb als Vergleichsarm. Es zeigt sich auch nach vier Jahren ein signifikanter Vorteil in Bezug auf das PFS: Die PFS-Rate nach vier Jahren betrug 87% im Acalabrutinib-Obinutuzumab-Arm, im Acalabrutinib-Monotherapie-Arm betrug sie 78% und unter O-Clb 25%.

In dieser Studie zeichnet sich auch bereits ein Trend zu einem Überlebensvorteil ab. Wobei man aber dazusagen muss, dass die Studie nur für den Vergleich des Acalabrutinib-Obinutuzumab-Arms mit dem Chemoimmuntherapie-Arm gepowert ist. Diesbezüglich beträgt der Trend zum OS-Vorteil 93 vs. 88%. Auch muss darauf hingewiesen werden, dass ein Cross-over aus dem Chemoimmuntherapie-Arm in den Acalabrutinib- Arm möglich war.

Im Vergleich zu den Vorpräsentationen sieht man, dass die Anzahl an kompletten Remissionen (CR) zunimmt. Es ist auch nicht besonders verwunderlich, dass es durch die kontinuierliche Acalabrutinib-Einnahme zur Vertiefung der Remissionen und mehr kompletten Remissionen kommt. Diesen Effekt kennen wir bereits von Ibrutinib.2

Als „late-breaker“ wurde die Phase-III-Studie GLOW präsentiert. Wie bewerten Sie die Daten, auch im Hinblick auf das Update zur CAPTIVATE-Studie?

T. Nösslinger: Arnon Kater stellte die GLOW-Studie vor. O-Clb wird hier mit der rein oralen Therapie mit Ibrutinib plus Venetoclax verglichen. In diesem Fall ist die Therapie zeitlich limitiert: Ibrutinib wird für 15 Monate gegeben und Venetoclax ab dem vierten Monat für 12 Monate ergänzt. Das ist ein sehr intelligentes Studiendesign. Das Patientenkollektiv ist vergleichbar mit dem der CLL14- und ELEVATE-TN-Studien, jedoch ohne Patienten mit 17p-Alteration. Bezüglich des PFS zeigte sich ein signifikanter Vorteil für Ibrutinib plus Venetoclax – hier wurde das mediane PFS noch nicht erreicht, bei O-Clb lag es bei 21 Monaten. Das entspricht einer 80%igen Reduktion des Risikos für Progress (Abb.2). Darüber hinaus war auch die Rate des allgemeinen Ansprechens (ORR) höher. Auch in Bezug auf die MRD sind die Daten sehr gut.3 Allerdings lassen sich die MRD-Daten von GLOW und CAPTIVATE nicht direkt vergleichen, da sie mit unterschiedlichen Methoden erhoben wurden. In der CAPTIVATE-Studie wurde eine 8-Farben-Durchflusszytometrie verwendet, während in GLOW „next-generation sequencing“ angewendet wurde. Ibrutinib plus Venetoclax ist sicherlich eine der therapeutischen Zukunftsoptionen, die wir in nächster Zukunft anwenden werden können. Beide Substanzen sind bereits zugelassen, die Kombination hat den Vorteil der zeitlich limitierten Gabe und reduziert in diesem „schedule“ auch deutlich das Tumorlyserisiko durch Venetoclax.

Abb. 2: Progressionsfreies Überleben in der GLOW-Studie (nach Kater et al.)3

Bei der CAPTIVATE-Studie handelte es sich um eine Phase-II-Studie, die die gleiche Therapie untersuchte, allerdings auch Hochrisikopatienten mit 17p-Alterationen einschloss. Diese Patienten waren in der GLOW-Studie aufgrund des schwachen Komparators per se ausgeschlossen. Hier zeigte sich, dass die Therapie ausgezeichnet wirkte und es auch bei Hochrisikopatienten keinen Wirksamkeitsunterschied gab. D.h., die Hochrisikopatienten profitierten genauso von der Therapie wie Patienten mit Standard-Risiko.4

Im rezidivierten/refraktären Setting gab es eine zweite Late-breaker-Studie: ALPINE. Was waren die Ergebnisse der Studie?

T. Nösslinger: ALPINE ist eine randomisierte Phase-III-Studie, die Ibrutinib mit Zanubrutinib verglich. Beim EHA-Kongress wurde zu ALPINE eine Interimsanalyse mit relativ kurzem medianem Follow-up von 15 Monaten präsentiert. Der primäre Studienendpunkt war die Gesamtansprechrate, wobei ein Nichtunterlegenheitskonzept gewählt wurde. Primär sollte gezeigt werden, dass Zanubrutinib nicht schlechter ist als Ibrutinib, aber eine bessere Verträglichkeit aufweist. Wenn diese beiden Faktoren gewährleistet sind, dann ist diese Studie auch gepowert, eine Überlegenheit von Zanubrutinib zu zeigen. 415 Patienten von knapp 610 sind bereits randomisiert und auswertbar. Hier sieht man eine ORR von 78,3 vs. 62,5%. Das überträgt sich auch in eine signifikant höhere PFS-Rate nach einem Jahr von 95 vs. 84%. Auch eine Verlängerung des OS ist sichtbar. Was die Toxizität betrifft, zeigt sich, dass Zanubrutinib sowohl bezüglich der kardiovaskulären Toxizität als auch der Myalgien und Diarrhöen signifikant besser abschneidet. Mehrheitlich treten unter Zanubrutinib – das kennen wir schon aus der ASPEN-Studie, die die beiden Medikamente bei Patienten mit rezidiviertem Morbus Waldenström verglichen hat – Neutropenien auf. Diese schlugen sich jedoch nicht in einem vermehrten Auftreten von schweren Infektionen nieder.5

Auch die Ergebnisse der ELEVATE-RR-Studie wurden präsentiert. Was waren für Sie die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie?

T. Nösslinger: Die ELEVATE-RR-Studie wurde beim Presidential Symposium vorgestellt. Es handelte sich um eine Phase-III-Studie, die speziell Patienten mit einer Del11q oder Del17p im refraktären/rezidivierten Setting ab der dritten Linie einschloss. Hier wurde Ibrutinib mit Acalabrutinib verglichen. Es war wiederum ein Nichtunterlegenheitsprinzip gewählt worden. D.h., es sollte gezeigt werden, dass die Substanzen nicht unterschiedlich sind, dass Acalabrutinib jedoch besser verträglich ist. Genau das konnte auch gezeigt werden. Das mediane PFS betrug in beiden Armen 38,4 Monate mit einer HR von 1,0. Es gab jedoch signifikant weniger kardiovaskuläre Nebenwirkungen, d.h. Vorhofflimmern bzw. Hypertonie. Es kam auch zu weniger Blutungen, Arthralgien oder Diarrhöen. Einschränkend muss hinzugefügt werden, dass schwere Fälle von Vorhofflimmern und schwere Blutungsfälle in beiden Armen gleich häufig waren. Eine neue unerwünschte Wirkung, die von Ibrutinib nicht bekannt war, jedoch für Acalabrutinib relativ spezifisch ist, sind Kopfschmerzen, die bei etwa einem Drittel der Patienten auftraten. Diese waren allerdings transient und gut mit koffeinhaltigen Substanzen oder Getränken beherrschbar. Das Wesentliche ist letztlich, dass es unter Acalabrutinib zu signifikant weniger Therapieabbrüchen aus Toxizitätsgründen kam (21,3 vs. 40,7%) (Tab. 1).6

Tab. 1: Sicherheitsprofil von Ibrutinib und Acalabrutinib in der ELEVATE-RR-Studie (nach Hillmen etal.)6

Vielen Dank für das Gespräch!

1 Al-Sawaf et al.: Venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 4-year follow-up analysis of the randomized CLL14 study. EHA 2021, Abstr. #S146 2 Sharman J et al.: Acalabrutinib ± obinutuzumab vs obinutuzumab + chlorambucil in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia: ELEVATE-TN 4-year follow-up. EHA 2021, Abstr. #S148 3 Kater A et al.: Fixed-duration ibrutinib and venetoclax (I+V) versus chlorambucil plus obinutuzumab (Clb+O) for first-line (1L) chronic lymphocytic leukemia (CLL): primary analysis of the phase 3 GLOW study. EHA 2021, Abstr. #LB1902 4 Allan JN et al.: Primary analysis of the fixed-duration cohort from the phase 2 CAPTIVATE study of first-line ibrutinib + venetoclax for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. EHA 2021, Abstr. #S147 5 Hillmen P et al.: First interim analysis of ALPINE study: results of a phase 3 randomized study of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. EHA 2021, Abstr. #LB1900 6 Hillmen P et al.: First results of a head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia. EHA 2021, Abstr. #S145

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