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Hämatologie

Molekulare Stratifizierung bei hämatologischen Neoplasien

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In der Hämatologie geht man neue Wege, was die Identifizierung von Medikamenten angeht, die individuellen Patienten helfen könnten. Und es ist nicht immer notwendig, für jedes Medikament den klassischen Weg der klinischen Studie zu gehen. Aufgrund bestimmter Testprotokolle kann für manche Patienten der Weg zur individuellen Therapie hämatologischer Malignome relativ kurz sein, wiePriv.-Doz. Dr. Philipp Staber, Wien, im Rahmen der DGHO-Jahrestagung berichtete.

„Das übergeordnete Ziel in der Präzisionsmedizin besteht darin, für den richtigen Patienten das richtige Medikament zu finden“, erklärte Assoc.Prof. Priv.-Doz. Dr. Philipp Staber, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Wien. Ein Beispiel dafür ist BCR-ABL bei der Philadelphia-Chromosom-positiven CML. „Hier gelingt es, einen spezifischen Genotyp mit einem speziell dafür entwickelten Inhibitor zu behandeln.“ Andere, ähnliche Beispiele sind HER2, ALK oder BRAF. Aber insgesamt ist die Situation leider nicht so einfach, denn die meisten Krebserkrankungen sind nicht monogenetisch, sondern besitzen multiple genetische Treibermutationen. „Welche dieser Mutationen sich durchsetzt und für den Phänotyp der Erkrankung verantwortlich ist und ob es eine oder mehrere Mutationen sind, das wird in Prozessen entschieden, die an evolutionäre Entwicklungen erinnern – man könnte von Mikroevolution sprechen – und die zu einer enormen genetischen Komplexität führen“, so Staber. Diese Komplexität lässt sich kaum in den immer noch sehr linearen medizinischen Modellvorstellungen fassen. „Hinzu kommt, dass es irgendwelche solcher Treibermutationen auch bei nahezu jedem gesunden Menschen gibt“, fuhr der Onkologe fort.

Zudem gibt es auch außerhalb des Genoms eine Reihe von Prozessen, die dazu beitragen, eine klonale Expansion zu fördern. Dazu gehören epigenetische Ereignisse, die zelluläre Identität, die Exposition gegenüber äußeren Faktoren und die Struktur und Mikroumgebung des Gewebes. „Wir müssen uns heute bemühen, all diese Faktoren als Teile von funktionellen Einheiten zu begreifen, denn nur so können wir Krebserkrankungen besser verstehen“, sagte Staber. Letztlich geht es darum, funktionelle Schalter zu identifizieren, gegen die Medikamente entwickelt werden können – „das ist auch dann möglich, wenn wir die Erkrankung noch nicht komplett verstehen“, ist Staber überzeugt.

Funktionelle Präzisionsmedizin

International hat sich eine sehr aktive Forschergruppe entwickelt, die sich die Weiterentwicklung dieser „funktionellen Präzisionsmedizin“ auf die Fahnen geschrieben hat. Dabei geht es vor allem um ein Substanzenscreening mit dem Ziel, neue Medikamente zu entwickeln.

Derzeit sieht ein Medikamenten-Profiling ex vivo ungefähr so aus: Zunächst werden per Biopsie dem Patienten Zellen entnommen und diese werden dann lebend auf sogenannte Mikrotiterplatten aufgebracht. Diese Platten können verschiedenste Substanzen enthalten, die antineoplastisch – z.B. als „Small molecule“-Inhibitoren – wirken. Nach einer gewissen Inkubationszeit werden dann die Resultate abgelesen, etwa vergleichbar einem Antibiogramm in der Infektiologie. „Diese Assays sind inzwischen deutlich besser geworden, insbesondere was den Readout betrifft“, erläuterte Staber. So lässt sich zunächst einmal ablesen, welche Zellen in die Apoptose gehen bzw. wie sich die Zytotoxizität der verwendeten Substanzen auf die Zellen auswirkt. Dazu werden u.a. ATP-Spiegel, MTT-Tests und Parameter der Zellproliferation herangezogen. Es gibt aber auch speziellere, zellspezifische Möglichkeiten eines Readouts. „Diese Methoden können auf Flow-Zytometrie beruhen oder auch – was wir in Wien sehr stark verwenden und auch entwickelt haben – auf automatisierten, mikroskopischen Imagingmethoden. Diese Methode erlaubt es uns, Medikamente differenziell zu untersuchen, d.h., wir fragen, welches Medikament zwar die Tumorzellen, aber nicht die gesunden Zellen, die ebenfalls im Gemisch vorhanden sind, abtötet“, bringt Staber es auf den Punkt. „Daraus können wir schon schließen, welche Medikamente wichtige Switches im Tumor treffen könnten.“

Der Weg in die Klinik

„Wie aber bringen wir solche Ergebnisse dann in die Klinik? Dafür gibt es zwei Möglichkeiten“, führte Staber weiter aus. Der erste Weg ist der klassische, d.h., es werden die Ergebnisse der Drug Discovery verwendet, um eine klinische Studie zu gestalten, wobei man sich wohl primär um jene Erkrankungen bemüht, bei denen es den höchsten „medical need“ gibt, z.B. um seltene Erkrankungen.

Ein Beispiel dafür wäre die prolymphozytische T-Zell-Leukämie (T-PLL), eine seltene Erkrankung mit sehr schlechter Prognose (Überlebenszeit in der Regel ca. ein Jahr). Mit den beschriebenen Methoden ließ sich der BCL-2-Inhibitor Venetoclax als wirksames Medikament gegen T-PLL identifizieren.1 Aber auch eine Reihe anderer, gegen T-PLL wirksame Medikamente konnte auf einem solchen Weg identifiziert werden, was gleichzeitig die Wiener Resultate bestätigte.2,3

„Allerdings zeigte sich, dass wir T-PLL mit Venetoclax nicht heilen können, daher brauchten wir einen geeigneten Kombinationspartner“, so Staber. Dieser wurde in Ibrutinib gefunden, wobei hier nicht so sehr die Hemmung der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) wichtig ist, sondern die ebenfalls stattfindende Hemmung der phosphorylierten „Interleukin-2 Inducible Kinase“, kurz ITK. „Dies führte dann tatsächlich zu einer Phase-II-Studie, die im Herbst 2019 begonnen wurde und die prospektiv die Wirkung von Venetoclax plus Ibrutinib bei T-PLL-Patienten evaluiert“, berichtete Staber.4 „Dies ist tatsächlich die erste internationale Studie zu dieser Erkrankung – es gab dazu noch nicht einmal definierte, krankheitsspezifische Ansprechkriterien; wir haben nun welche definiert.5

Der direktere Weg

Der zweite Weg, der quasi direkter und auf der Basis individueller Therapieentscheidungen zur Behandlung einzelner Patienten führt, wurde im Rahmen der EXALT-Studie vorgestellt.6 Hier werden Zellen aus dem peripheren Blut, dem Knochenmark oder den Lymphknoten von Patienten entnommen und in beschriebener Art einem Drug-Screening unterworfen. Die Ergebnisse werden mittels mikroskopischen Imagings („Pharmaskopie“) erzielt, was es ermöglicht, spezifische Zelllinien zu analysieren. Die Ergebnisse werden dann in einem speziellen Tumorboard besprochen, das eine individuelle Therapieempfehlung ausspricht. Auf diesem Weg wurde bei einzelnen, vielfach vorbehandelten Patienten schon eine komplette Remission ihrer Erkrankung erzielt.

Konkret wurden 193 Patienten gescreent, 143 dann wirklich getestet; davon waren 67 nicht evaluierbar, 76 schon. Von diesen wurden 20 aufgrund noch vorhandener Standardtherapieoptionen anders behandelt, 56 jedoch gemäß den pharmaskopischen Ergebnissen. Bei 30 von 56 Patienten (54%) kam es zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von ≥30%, ein signifikantes Ergebnis.

„Dabei sehen wir, dass wir mit dieser Methode jenen Patienten helfen können, die mit Standardtherapien eher unterversorgt sind“, so Staber abschließend.

Bericht:
Dr. Norbert Hasenöhrl

Review:
Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Philipp Staber
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität Wien
E-Mail: philipp.staber@meduniwien.ac.at

Quelle:
„Hämatologische Neoplasien“, Vortrag von Univ.-Prof. Dr. Philipp Staber, Wien, im Rahmen des wissenschaftlichen Symposiums „Molekulare Therapiestratifizierung“, virtuelle Jahrestagung der DGHO, Sonntag, 11. Oktober 2020

1 Boidol B et al.: First-in-human response of BCL-2 inhibitor venetoclax in T-cell prolymphocytic leukemia. Blood 2017; 130(23): 2499-503 2 Andersson EI et al.: Discovery of novel drug sensitivities in T-PLL by high-throughput ex vivo drug testing and mutation profiling. Leukemia 2018; 32(3): 774-87 3 Dietrich S et al.: Drug-perturbation-based stratification of blood cancer. J Clin Invest 2018; 128(1): 427-45 4 A Study Evaluating the Efficacy of Venetoclax Plus Ibrutinib in Subjects With T-cell Prolymphocytic Leukemia – NCT03873493. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03873493 ; zuletzt aufgerufen: 2020/11/23 5 Staber PB et al.: Consensus criteria for diagnosis, staging, and treatment response assessment of T-cell prolymphocytic leukemia. Blood 2019; 134(14): 1132-43 6 Staber PB: Extended Analysis for Leukemia/Lymphoma Treatment (EXALT) – NCT03096821. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03096821 ; zuletzt aufgerufen: 2020/11/23

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