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Infektionen: Worauf muss die Hämatoonkologie achten?

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Patienten der Hämatoonkologie sind sehr häufig immunsupprimiert und deshalb mit einer Reihe von infektiologischen Problemen behaftet. Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer, Infektiologe an der Medizinischen Universität Wien, gibt einen Überblick über die vorhandenen Therapiemöglichkeiten.

Allgemeines und Diagnostik

Onkologische Therapien rufen eine Reihe von Beeinträchtigungen der körpereigenen Abwehr hervor. Abbildung 1 gibt einen Überblick.

Abb. 1: Immunsuppression durch onkologische Therapien (adaptiert nach Bochennek et al.)1

„Aus infektiologischer Sicht ist die Mukositis insofern von Bedeutung, als dass an den Schleimhäuten doch häufig resistente Streptokokken sitzen. Deshalb ist ein Abstrich nützlich, um dann gezielt antibiotisch behandeln zu können“, erläuterte Univ.-Prof. Thalhammer.

Wenn im Rahmen einer Granulozytopenie Fieber auftritt, so gibt es eine Reihe von Warnzeichen für eine beginnende Sepsis. Dazu gehören reduzierte Spontanmotorik, Somnolenz oder Agitation, Blutdruckabfall, Schmerzen, Oligurie, reduzierte Vigilanz und Interaktion sowie Verwirrtheit, bestimmte Hautzeichen (Zoster, Exanthem, Petechien, Hämatome, Ecthyma gangraenosum), Dyspnoe, Abfall der Sauerstoffsättigung unter 94% oder auch Tachypnoe ohne Fieber, Mukositis, Soor und Aphthen, abdominelle Abwehrspannung, erhöhte Peristaltik und Diarrhö, Rötung oder Eiterung an Kathetereintrittsstellen bzw. Infektion von Kathetertunneln oder Porttaschen, Tachykardie (evtl. auch ohne Fieber) und Marmorierung der Haut mit erhöhter Rekapillarisationszeit (>3s).1

Mittels schneller molekularer Diagnostik ist es heute möglich, Erreger wesentlich schneller zu identifizieren und daher auch früher zu behandeln. Die Therapie kann schon beginnen, bevor die Kultur und die phänotypische Resistenzdiagnostik abgeschlossen sind.2 „Heute ist zu fordern, dass das mikrobiologische Labor Antibiotikaresistenzen nicht mehr nur mit Plus oder Minus angibt, sondern exakt mitteilt, welcher Resistenzmechanismus vorliegt“, forderte der Infektiologe.

In der Aspergillusdiagnostik hat sich in den letzten Jahren weniger verändert – die Histologie ist hier immer noch der Goldstandard.3 „Der Galaktomannantest aus Serum oder Bronchiallavage ist ebenfalls von Bedeutung, aber nicht vergessen sollte man, dass auch in der mykologischen Diagnostik Kulturen möglich sind und wichtig sein können, weil es seltene, aber doch auch resistente Pilzstämme gibt“, berichtete Thalhammer. „Das ist deshalb wichtig, weil durch die in der Hämatoonkologie üblichen Pilzprophylaxen seltenere Spezies herausselektiert werden können.“

Immuntherapie und Infektionen

Immunmodulierende bzw. -supprimierende Therapien steigern das Infektionsrisiko – je nach eingesetzter Substanz in unterschiedlichem Ausmaß. „Dieses Risiko müssen wir kennen und einschätzen können, um unsere Patienten adäquat zu behandeln“, forderte der Infektionsspezialist. Da gerade auf dem Gebiet der Biologika, aber auch bei anderen „targeted therapies“ ständig Neuerungen auf den Markt kommen, ist es nicht einfach, dieses Thema zu überblicken.4

Jede immunmodulierende Therapie hat ein eigenes Risikospektrum; so sind z.B. PI3K-Inhibitoren mit einem erhöhten Risiko für Pneumocystis-Pneumonien und Cytomegalievirus-Reaktivierungen verbunden, Venetoclax mit Zytopenien, respiratorischen Infektionen, Fieber und Neutropenien, Januskinase(JAK)-Inhibitoren mit opportunistischen und mykotischen Infektionen.4

„Bei Pilzinfektionen sollte man jedenfalls nicht nur an Aspergillus und Candida, sondern auch an Pneumocystis jirovecii denken, und bei den Viren an die mögliche Reaktivierung von Herpes zoster und Hepatitis B“, so Thalhammer.

Das Screening auf Tuberkulose (Tbc) ist bei einigen Substanzklassen nach wie vor obligat. Dazu gehören TNF-α-Blocker, aber auch Inhibitoren von Interleukin 6 (Tocilizumab, Siltuximab), Interleukin 12/23 (Ustekinumab, Brodalumab, Ixekizumab, Secukinumab), CD-52 (Alemtuzumab) oder Januskinasen (z.B. Baricitinib, Tofacitinib).5 „Was sich hier geändert hat, ist, dass man die Indikation für eine Tbc-Prophylaxe in manchen Populationen heute kritischer sieht, und zwar dann, wenn das Risiko für eine Tbc-Reaktivierung niedriger ist als das Risiko für eine Hepatotoxizität durch die Prophylaxe“, betonte Thalhammer.

Varizella-Zoster-Virus

Varizellen sind gekennzeichnet durch schubweises Auftreten von Bläschen, wobei sich die Effloreszenzen dann in unterschiedlichen Stadien befinden („Sternenhimmel“).6 Im Gegensatz dazu finden sich bei der Reaktivierung des Varizella-Zoster- Virus, also beim Herpes zoster, gruppierte Bläschen im gleichen Stadium auf gerötetem Grund.7

Das Varizella-Zoster-Virus (VZV) kommt ubiquitär vor und ist hochkontagiös – bis zum 16. Lebensjahr sind 90% aller nicht geimpften Kinder damit infiziert. Die Ansteckung erfolgt von Mensch zu Mensch, selten aerogen, wobei die Eintrittspforte in den Schleimhäuten der oberen Atemwege liegt. Die Virämie gliedert sich in zwei Schübe, wobei das Virus zwischen dem ersten und dem zweiten Schub über T-Zellen im Blutstrom über den ganzen Körper verteilt wird. Im Zuge der zweiten Virämie, sechs bis sieben Tage nach Infektion, gelangt das VZV in die Haut und zu den Schleimhäuten. Die infizierten Zellen gehen zugrunde und es kommt zu den typischen, virushaltigen, hochinfektiösen Bläschen. Das VZV wandert auch retrograd in die Spinalganglien, wo es lebenslang persistiert. Eine Varizellenerkrankung tritt zumeist nur einmal im Leben auf, Zweiterkrankungen sind mit 1–2% recht selten.6 „Nach Knochenmarktransplantation sind Varizellen-Zweiterkrankungen jedoch sehr wohl möglich“, schränkte der Infektiologe ein.

Es gibt einen aktuellen Impfstoff gegen Herpes zoster (Shingrix®), der allerdings nicht immer erhältlich ist. Geimpft werden sollten Erwachsene ab dem 50. Lebensjahr, wobei auch Patienten mit einer Low-Dose-Immunsuppression geimpft werden können. Unabhängig davon sollten VZV-negative Patienten gegen Varizellen immunisiert werden – allerdings mit einem Abstand von mindestens zwei Monaten zur Zoster-Impfung.8

JAK-Inhibitoren

Eine Therapie mit JAK-Inhibitoren erhöht das Risiko für das Auftreten eines Herpes zoster,9–11 wobei neben dem Alter (≥65) und einer Therapie mit Prednisolon auch asiatische Herkunft das Risiko erhöht.9 Daneben können unter diesen Medikamenten, eher selten, auch Neutropenien sowie andere Infektionen auftreten, wie z.B. virale Gastroenteritiden oder Pneumocystis-Pneumonien.12 Für Tofacitinib ist eine Infektionsrate von 2,7/100 Patientenjahre (PJ) beschrieben, für Baricitinib 2,9/100 PJ.13 Insgesamt erhöht sich das Infektionsrisiko unter JAK-Inhibitoren gegenüber Placebo um 40%.11

Keimspektrum, Resistenz und Therapie

Was Antibiotikaresistenzen angeht, ist hierzulande vor allem der gramnegative Bereich von Bedeutung. „Der grampositive Bereich ist relativ unproblematisch, einerseits wegen der in Österreich stabil-niedrigen MRSA-Rate und andererseits wegen der Verfügbarkeit entsprechender Antibiotika, falls doch ein MRSA auftritt“, erklärte Thalhammer. „Dies wäre im stationären Bereich z.B. Daptomycin – allerdings nicht bei MRSA-Pneumonie – oder Ceftarolin.“

Im gramnegativen Bereich treten häufig multiresistente Stämme von Klebsiellen oder E. coli auf, seltener Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Morganella morganii oder Serratia marcescens.

Tabelle 1 zeigt das mögliche Keimspektrum anhand der akuten Leukämie.

Tab. 1: Keimspektrum bei akuter Leukämie (adaptiert nach Hansen et al.)14

„An dieser Stelle ist davor zu warnen, Kolonisation mit Infektion gleichzusetzen, und das gilt auch für hämatologische Patienten“, mahnte Thalhammer. Ein Beispiel dafür sind Vancomycin-resistente Enterokokken, die häufig Kolonisationskeime ohne pathologische Bedeutung darstellen.

Abbildung 2 zeigt einen Therapiealgorithmus bei febriler Neutropenie (aus dem pädiatrischen Bereich).

Abb. 2: Therapiealgorithmus bei pädiatrischer febriler Neutropenie (adaptiert nach Morgan et al.)15

„Was ich im Gegensatz zu solchen Empfehlungen jedenfalls in Österreich nicht unbedingt machen würde, ist, in der Antibiotikatherapie MRSA prophylaktisch abzudecken“, schränkte der Infektiologe ein.

Natürlich gibt es auch für Erwachsene analoge Algorithmen. „Das Hauptproblem sind sicherlich jene Patienten, bei denen kein Erreger nachgewiesen werden kann“, fuhr Thalhammer fort. „Allerdings sollte man auch einer empirischen Therapie zumindest drei oder vier Tage Zeit geben.“ Wenn sich der Patient stabilisiert, wäre eine solche Therapie auch ohne Erregernachweis fortzusetzen. Wird ein Erreger nachgewiesen, so sollte man sehr wohl deeskalieren.16 „Wenn man nichts findet und der Patient nicht anspricht, so sollte man zumindest überlegen, die Therapie abzusetzen, wenn dies klinisch vertretbar ist, und nach 24 bis 48 Stunden eine neuerliche Diagnostik durchzuführen“, riet der Experte.

„Wenn wir entsprechende Resistenzen nachgewiesen haben, so müssen wir die Therapie auch danach steuern“, so Thalhammer weiter. Abbildung 3 zeigt einen möglichen Therapiealgorithmus bei Enterobakterien, je nach diagnostiziertem Resistenzmechanismus.

Abb. 3: Therapie von Enterobacterales nach Resistenzsituation (adaptiert nach Wu et al.)2

„Dazu ist zu sagen, dass auch die neuen Kombinationen aus Betalaktam und Betalaktamaseinhibitor nicht immer wirksam sind, auch dagegen gibt es Resistenzen“, schränkte Thalhammer ein.

Tabelle 2 zeigt einen Therapiealgorithmus für febrile Neutropenie, getrennt für Patienten mit niedrigem und hohem Risiko.

Tab. 2: Therapie der febrilen Neutropenie (adaptiert nach Juarso)17

Zu diesem Algorithmus merkte Thalhammer an: „Zunächst sollte man die Fluorchinolone trotz Blackbox-Warnung nicht verteufeln, sie sind extrem gut wirksam und bioverfügbar, wobei Levofloxacin wahrscheinlich das Chinolon mit den meisten Neben- und Wechselwirkungen ist. Wenn Ciprofloxacin gegen einen Pseudomonas nicht gut wirkt, kann man eventuell, auch wenn dazu noch Daten fehlen, auf das neue Delafloxacin ausweichen. Bei Cefuroxim sollte man die Verbindung mit Axetil vermeiden, weil sie nicht ausreichend resorbiert wird. Bei Ceftazidim ist auf dessen Schwäche im grampositiven Bereich zu achten.“

Tabelle 3 gibt einen Überblick über die verfügbaren Betalaktamantibiotika mit Dosierungen (im hohen Bereich) und Handelsnamen.

Tab. 3: Die Betalaktame

„Das Siderophor-Antibiotikum Cefiderocol ist derzeit sicher die potenteste neue Substanz, die wir haben; es wirkt auch gegen Metallobetalaktamasen“, ergänzte der Infektiologe. „Und klar sagen muss man, dass alle Antibiotika, auch die ganz neuen, jedenfalls in die Resistenztestung einzubeziehen sind und nicht blind gegeben werden sollen.“

Eine Metaanalyse zeigte für die drei Kombinationen Ceftolozan/Tazobactam, Ceftazidim/Avibactam sowie Meropenem/Vaborbactam bei multiresistenten gramnegativen Erregern eine Erfolgsrate von 73%.18 „Bei Cefiderocol, Ceftolozan/Tazobactam und Ceftazidim/Avibactam ist jedoch zu beachten, dass sie keine ausreichende Aktivität gegen Staphylokokken und Streptokokken aufweisen, hier wären die Kombinationen, die Carbapeneme enthalten, besser“, so Thalhammer.

„Was ich bei kritisch Kranken auf der ICU machen würde, wäre, der Kombination von Betalaktam und Betalaktamasehemmer Fosfomycin hinzuzufügen, weil sich dadurch eine synergistische Wirkung ergibt“, empfahl der Infektiologe.

Antimykotika

„Gegen Aspergillus ist sicherlich Voriconazol die Leitsubstanz, Alternativen bei Unverträglichkeit sind Posaconazol oder Isavuconazol“, fuhr Thalhammer fort. Bei Voriconazol und Posaconazol ist eine Spiegelkontrolle unbedingt erforderlich, bei Isavuconazol wird sie derzeit wissenschaftlich diskutiert.

Bei Candida bringt der Umstieg von Fluconazol auf Voriconazol keinen Vorteil. Echinocandine wirken fungizid auf Candida und fungostatisch auf Aspergillen.14

„Amphotericin B ist weiterhin der Goldstandard in der Pilztherapie“, ergänzte Thalhammer.

PICC und Port

Peripher eingeführte zentralvenöse Katheter (PICC) und Portsysteme haben jeweils ihre Vor- und Nachteile. „Beide sind jedoch infektiologisch ein Problem“, stellte Thalhammer klar. „Ein Teil dieser Probleme wäre allerdings durch das strikte Einhalten von Hygienemaßnahmen vermeidbar.“ Aber immerhin bleibt bei 28% der katheterassoziierten Blutstrominfektionen die Ursache unklar.19

Zumeist bestehen lokale Infektionszeichen wie Überwärmung, Rötung, Schwellung, Druckdolenz, Schmerz und Funktionseinschränkung.20 „Wenn solche Zeichen vorliegen, muss der Zugang entfernt und mikrobiologisch untersucht werden“, forderte der Infektionsexperte. Bei schwer ersetzbaren Portsystemen kann jedoch eine Rettung des Ports mit entsprechender antimikrobieller Therapie versucht werden.

„Was sich bewährt hat, ist die Verwendung von Locklösungen aus Taurolidin und Citrat, mit denen der Katheter am Tagesende plombiert wird“, so Thalhammer.

„Infektionen“, Vortrag von Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer im Rahmen des XIX. Hämatologiekurses, 28.–30. April 2021, virtuell

1 Bochennek K et al.: Fieber während der Granulozytopenie bei krebskranken Kindern und Jugendlichen. Monatsschr Kinderheilkd 2021; 169(5): 443-50 2 Wu S et al.: The impact of rapid species identification on management of bloodstream infections: what’s in a name? Mayo Clin Proc 2020; 95(11): 2509-24 3 Blot S et al.: Diagnosing invasive pulmonary aspergillosis in ICU patients: putting the puzzle together. Curr Opin Crit Care 2019; 25(5): 430-7 4 Ruiz-Camps I, Aguilar-Company J: Risk of infection associated with targeted therapies for solid organ and hematological malignancies. Ther Adv Infect Dis 2021; 8: 2049936121989548 5 Suárez I et al.: The diagnosis and treatment of tuberculosis. Dtsch Arztebl Int 2019; 116(43): 729-35 6 Schuster V: Virusinfektionen. In: Pädiatrie, CP Speer, Gahr, M, and Dötsch, J (Ed.), Berlin, Heidelberg: Springer, 2019 7 Kunstfeld R: Herpes zoster. Österreichische Ärztezeitung 2017; (9): 26-32 8 Dooling KL et al.: Recommendations of the advisory committee on immunization practices for use of herpes zoster vaccines. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018; 67(3): 103-8 9 Winthrop KL et al.: Herpes zoster in psoriasis patients treated with tofacitinib. J Am Acad Dermatol 2017; 77(2): 302-9 10 Curtis JR et al.: Risk for herpes zoster in tofacitinib-treated rheumatoid arthritis patients with and without concomitant methotrexate and glucocorticoids. Arthritis Care Res (Hoboken) 2019; 71(9): 1249-54 11 Ma C et al.: Systematic review with meta-analysis: efficacy and safety of oral janus kinase inhibitors for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2019; 50(1): 5-23 12 Gilhar A et al.: JAK inhibitors and alopecia areata. Lancet 2019; 393(10169): 318-9 13 Choy EH: Clinical significance of janus kinase inhibitor selectivity. Rheumatology (Oxford) 2019; 58(6): 953-62 14 Hansen BA et al.: Febrile neutropenia in acute leukemia. epidemiology, etiology, pathophysiology and treatment. Mediterr J Hematol Infect Dis 2020; 12(1): e2020009 15 Morgan JE et al.: Optimising antimicrobial selection and duration in the treatment of febrile neutropenia in children. Infect Drug Resist 2021; 14: 1283-93 16 Lehrnbecher T et al.: 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the use of antibiotics in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation. Lancet Oncol 2021; 22(6): e270-80 17 Juarso E et al.: [Infections as oncologic emergencies]. Onkologe (Berl) 2020; 26(2): 129-38 18 Wilson GM et al.: Meta-analysis of clinical outcomes using ceftazidime/avibactam, ceftolozane/tazobactam, and meropenem/vaborbactam for the treatment of multidrug-resistant gram-negative infections. Open Forum Infect Dis 2021; 8(2): ofaa651 19 Safdar N, Maki DG: The pathogenesis of catheter-related bloodstream infection with noncuffed short-term central venous catheters. Intensive Care Med 2004; 30(1): 62-7 20 Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (Krinko): Prävention von Infektionen, die von Gefäßkathetern ausgehen. Bundesgesundheitsbl 2017; (2): 171-206

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