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Aktuelle Daten zu den verschiedenen Lymphom-Entitäten

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Die traditionsreiche „International Conference on Malignant Lymphoma“ (ICML), die sonst neben hochkarätigen Präsentationen auch mit dem südländischen Charme von Lugano zu punkten vermag, konnte in diesem Jahr Corona-bedingt nur via Computer besucht werden. Nachfolgend eine kleine Auswahl aus dem mit unzähligen Highlights gespickten Programm.

Seit einigen Jahren ist bekannt, dass eine zweijährige Rituximab-Erhaltungstherapie, nach einer Induktion mit einer Immunchemotherapie, das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten mit einem follikulären Lymphom (FL) signifikant verlängert.1 Allerdings ist noch nicht klar, ob wirklich alle Patienten auf diese Weise behandelt werden müssen oder ob es Patientengruppen gibt, bei denen auf die Erhaltungstherapie allenfalls verzichtet werden könnte.

Response-adaptierter Ansatz nicht erfolgreich

Luminari et al. haben in ihrer FOLL12-Studie bei 721 unbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen FL mit hoher Tumorlast eine Rituximab-Erhaltungstherapie mit einem Response-adaptierten Vorgehen verglichen.2 Die Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit R-CHOP oder Bendamustin-Rituximab. Darauf folgte im Standardarm eine zweijährige Rituximab-Erhaltungstherapie. Im experimentellen Arm wurden PET- und MRD-negative Patienten lediglich weiter beobachtet. PET-negative, aber MRD-positive Studienteilnehmende erhielten einen Zyklus an vier wöchentlichen Rituximab-Applikationen. Dies konnte bis zu dreimal oder bis zum Erreichen einer MRD-Negativität wiederholt werden. PET-positive Patienten wurden mit einer Dosis Ibritumomab Tiuxetan gefolgt von einer Standard-Rituximab-Erhaltungstherapie behandelt.

Nach einem medianen Follow-up von 53 Monaten wiesen die Patienten im Standardarm ein signifikant längeres PFS auf als die Patienten des experimentellen Arms (3–Jahres–PFS-Raten: 86% vs. 72%, p<0,001). Die Analyse der verschiedenen Subgruppen des experimentellen Arms ergab im Vergleich zum Standardarm stets einen signifikanten Vorteil für die Rituximab-Erhaltungstherapie, mit Ausnahme der kleinen Gruppe an Patienten (n=65), die zum Ende der Induktionstherapie PET-positiv waren. Damit muss nach weiteren Möglichkeiten gesucht werden, um zu bestimmen, bei welchen Patienten allenfalls auf eine Erhaltungstherapie verzichtet werden könnte.

Copanlisib in der Rezidivsituation vielversprechend

Die CHRONOS-3-Studie verglich Copanlisib und Rituximab versus Rituximab und Placebo bei Patienten mit indolenten, rezidivierten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen.3 Eingeschlossen wurden 458 Patienten, 307 im Studienarm und 151 im Placeboarm. Der überwiegende Anteil der Patienten hatte ein FL (184/59,9% im Studien-, 91/60,3% im Placeboarm). Insgesamt 122 Patienten (26,6%) hatten bereits mehr als 3 Therapielinien erhalten. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS. Bei einem medianen Follow-up von 19,2 Monaten lag das PFS in der Studiengruppe bei 21,5 Monaten versus 13,8 Monate in der Placebogruppe (Abb. 1). Der Effekt war in allen Subgruppen zu sehen. Die Verträglichkeit erwies sich insgesamt als gut. Damit könnte Copanlisib für Patienten mit rezidivierten indolenten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen eine vielversprechende neue Therapieoption darstellen.

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben bei Patienten mit indolenten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen in der CHRONOS-3-Studie (nach Zinzani L et al.)3

Viermal R-CHOP-21 genügt

Patienten mit einem diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) erhalten R-CHOP als Standardtherapie. Für jüngere Patienten mit einer lokalisierten Erkrankung könnten gemäß der FLYER-Studie 4 Zyklen R-CHOP-21 gleich effektiv wie 6Zyklen sein.4 Außerdem haben mehrere Studien gezeigt, dass sich bei DLBCL-Patienten mit einem aaIPI-Score von >1 das Erfassen des Ansprechens mit einem frühen PET (ePET) gut zur Steuerung der Therapie eignet. Bologna et al. haben in ihrer Studie bei Patienten mit einem lokalisierten DLBCL und einer günstigen Prognose (aaIPI = 0) untersucht, ob sich bei einem ePET-gesteuerten Vorgehen 4 Zyklen R-CHOP-21 gegenüber 6 Zyklen als nicht unterlegen erweisen.5 Dazu erhielten 650 bisher unbehandelte Patienten im Alter von 18 bis 80 Jahren mit einem DLBCL im Stadium I bis II im Standardarm 6 Zyklen R-CHOP-21. Im experimentellen Arm wurde nach 2 Zyklen ein PET durchgeführt. Positive Patienten erhielten 4 weitere Zyklen R-CHOP-21, während PET-negative lediglich noch 2 weitere Zyklen bekamen. Mit einer 3-Jahres-PFS-Rate von 90,7% im Standardarm und 92,7% im experimentellen Arm erwiesen sich die 4 Zyklen R-CHOP-21 bei Patienten mit einem frühen guten Ansprechen gegenüber den 6 Zyklen als nicht unterlegen. Wie Dr. Serge Bologna (Essey-lès-Nancy/F) zum Schluss seiner Präsentation sagte, könnten damit 4 Zyklen R-CHOP-21 die neue Standardtherapie für einen Großteil der Patienten mit einem lokalisierten DLBCL darstellen, und dies unabhängig vom Alter. Er betonte jedoch, dass es auch in dieser Population zu späten Rezidiven kommen könne und daher ein Langzeit-Follow-up notwendig sei.

Registerdaten bestätigen Studienresultate

In DESCAR-T, einem nationalen französischen Register, werden Patienten eingeschlossen, die aufgrund eines hämatologischen Malignoms (DLBCL oder akute lymphatische Leukämie) ein CAR-T-Zellprodukt erhalten.6 Ziel diese Registers ist es, Real-Life-Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der CAR-T-Zellen über einen Zeitraum von bis zu 15 Jahren nach der Infusion zu sammeln.

Prof. Dr. Steven Le Gouill (Nantes/F) stellte erste Zahlen aus dem Register zu 647 Patienten mit einem DLBCL vor. Für 607 dieser Patienten wurde ein CAR-T-Zell-Produkt bestellt, 550 hatten bis zum Zeitpunkt der Analyse die Infusion erhalten (200 Tisagenlecleucel, 350 Axicabtagen-Ciloleucel). Das mediane Alter der Patienten bei der Bestellung der CAR-T-Zellen lag bei 63 Jahren. Insgesamt 44% waren mindestens 65-jährig. Bei 8,4% der Patienten bestand nach Bridging-Therapie ein komplettes Ansprechen (CR), 54% wiesen eine progrediente Erkrankung (PD) auf. Von der Bestellung der CAR-T-Zellen bis zur Infusion dauerte es im Median 50 Tage. Von 515 Patienten liegen Daten zu den behandlungsassoziierten Toxizitäten vor, die in den ersten 10 Tagen nach Infusion auftraten. Bei 418 (81,2%) Patienten kam es zu einem Zytokin-Freisetzungssyndrom (Grad 1–2: 373; > Grad 3: 44). Eine Neurotoxizität wurde bei 184 (35,7%) Patienten festgestellt (Grad 1–2: 133; > Grad 3: 50). Opportunistische oder medizinisch relevante Infektionen traten bei 31,7% der Patienten auf.

Sechs Monate nach der Infusion lag die ORR von 268 auswertbaren Patienten bei 60%, bei 25% lag eine PD vor. Nach einem Jahr betrug die ORR 68,7%, bei 19% mit einer PD (n=137). Die 6-Monats-OS-Rate lag bei den mit CAR-T-Zellen behandelten Patienten bei 83,7% und bei 5,5% für diejenigen Patienten, für die zwar CAR-T-Zellen bestellt worden waren, die sie aber aus irgendwelchen Gründen nicht erhalten hatten. Die 6–Monats-PFS-Rate für alle Patienten betrug 44,5%. Patienten mit einer CR, PR oder stabilen Erkrankung nach Bridging sowie Patienten, die kein Bridging benötigten, wiesen eine höhere 6-Monats-PFS- und -OS-Rate auf als Patienten mit PD nach der Bridging-Therapie. Zusammenfassend meinte Prof. Le Gouill, dass die bisherigen Daten des DESCAR-T-Registers die in den klinischen Studien nachgewiesene Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie unter Alltagsbedingungen bestätigen würden.

Intensivere Therapie erfolgreicher

Das primäre mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom (PMBL) ist eine seltene Form eines aggressiven Lymphoms, das vor allem junge Frauen betrifft. Welches die beste Erstlinientherapie für diese Tumorentität darstellt, ist noch Gegenstand von Diskussionen. Zwei am ICML präsentierte, nicht randomisierte Arbeiten, eine aus Frankreich und eine aus der Schweiz, haben sich mit dieser Frage beschäftigt.7,8 Beide kamen zum Schluss, dass die intensivere Immunchemotherapie mit R-CHOP-14 bzw. R-EPOCH im Vergleich zu R-CHOP-21 zu besseren Resultaten führte. Prof. Dr. James Armitage (Omaha/USA), der die Take-Home-Messages zum Kongress präsentierte, meinte dazu: „Das sind weitere Nägel im Sarg von R-CHOP-21 in der Behandlung des primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphoms.“

Weitere Vorteile für Venetoclax-Obinutuzumab bei der CLL

Zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wurden verschiedene Resultate der CLL14-Studie vorgestellt. Diese Studie schloss 432 unbehandelte CLL-Patienten mit Komorbiditäten (erhöhter Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] Score oder reduzierte Kreatininclearance) in einem medianen Alter von 72 Jahren ein. Die Patienten erhielten randomisiert eine zeitlich begrenzte Therapie mit entweder 12 Zyklen Venetoclax und 6 Zyklen Obinutuzumab (Ven-Obi) oder 12 Zyklen Chlorambucil und 6 Zyklen Obinutuzumab (Clb-Obi). Das bereits am virtuellen Kongress der European Hematology Association vorgestellte Wirksamkeits-Update, mit einem medianen Follow-up von 52,4 Monaten, zeigte weiterhin eine Überlegenheit von Ven-Obi im Vergleich zu Clb-Obi hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (Median nicht erreicht vs. 36,4 Monate; HR: 0,33; 95% CI: 0,25–0,45; p<0,0001).9 Die geschätzte PFS-Rate vier Jahre nach Randomisierung betrug im Ven-Obi-Arm 74% und im Clb-Obi-Arm 35,4% (Abb. 2).

Abb. 2: Progressionsfreies Überleben in der CLL14-Studie (nach Al-Sawaf O et al.)9

Am ICML wurden nun auch Daten zur minimalen Residualerkrankung (MRD) im peripheren Blut, bestimmt mittels Next-Generation Sequencing, vorgestellt.10 Diese zeigten, dass 30 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung 26,9% der Patienten der Ven-Obi-Gruppe eine nicht mehr nachweisbare MRD (uMRD, <10–4) aufwiesen (vs. 3,2% unter Clb-Obi). Die Untersuchung machte aber auch deutlich, dass das Wachstum der residuellen Leukämiezellen durch die BCL2-gerichtete Therapie effektiver moduliert wird als durch Clb-Obi. So war die mittlere MRD-Verdoppelungszeit mit 84 Tagen unter Ven-Obi signifikant länger als unter Clb-Obi mit 67 Tagen (p<0,0039). Dadurch dauerte es unter Ven-Obi mit 1259 Tagen vs. 233 Tage unter Clb-Obi auch signifikant länger bis zur MRD-Konversion (definiert als Level von 10–2).

16th ICML (International Conference on Malignant Lymphoma). 18. bis 22. Juni 2021, virtuell

1 Bachy E et al.: Sustained progression-free survival benefit of rituximab maintenance in patients with follicular lymphoma: Long-term results of the PRIMA study. J Clin Oncol 2019; 37: 2815-24 2 Luminari S et al.: Response adapted post induction therapy in follicular lymphoma: updated results of the FOLL12 trial by the Fondazione Italiana Linfomi (FIL). ICML 2021, Abstr. #080 3 Zinzani L et al.: CHRONOS-3: randomized phase III study of copanlisib plus rituximab vs rituximab/placebo. ICML 2021, Abstr. #112 4 Poeschel V et al:. Four versus six cycles of CHOP chemotherapy in combination with six applications of rituximab in patients with aggressive B-cell lymphoma with favourable prognosis (FLYER): a randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2019; 394: 2271-81 5 Bologna S et al.: Early positron emission tomography response-adapted treatment in localized diffuse large B-cell lymphoma (aaIPI=0): results of the phase 3 LYSA LNH 09-1B trial. ICML 2021, Abstr. #005 6 Le Gouill S et al.: First results of DLBCL patients treated with CAR-T cells and enrolled in DESCAR-T registry, a French real-life database for CAR-T cells in hematologic malignancies. ICML 2021, Abstr. #084 7 Camus V et al.: Outcomes after first-line immunochemotherapy for primary mediastinal B cell lymphoma patients: a LYSA study. ICML 2021, Abstr. #050 8 Martelli M et al.: Impact of different induction regimens on the outcome of primary mediastinal B cell lymphoma in the prospective IELSG 37 trial. ICML 2021, Abstr. #049 9 Al-Sawaf O et al.: Venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 4 year follow up analysis of the randomized CLL14 study. EHA 2021, Abstr. #S146 10 Al-Sawaf O et al.: Venetoclax-obinutuzumab modulates clonal growth: Results of a population-based minimal residual disease model from the randomized CLL14 study. ICML 2021, Abstr. #031

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