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Gibt es eine präklinische Phase der MS?

«Die Multiple Sklerose hat offenbar einen längeren Vorlauf, als wir dachten»

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Aus Studien ist bekannt, dass Patienten mit Multipler Sklerose schon Jahre vor der Diagnose Ärzte verschiedener Fachrichtungen mit den unterschiedlichsten Symptomen aufgesucht haben: Depressive Verstimmungen, Angstgefühle, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Schmerzen und Magen-Darm-Probleme sind nur einige davon. Bisher dachten Neurologen, das sei eine Prodromalphase, ähnlich wie die Inkubationszeit einer Infektionskrankheit. Forscher haben aber jetzt herausgefunden, dass viele dieser Beschwerden Zeichen dafür sind, dass die Krankheit schon aktiv ist.1

Das Team um Prof. Bernhard Hemmer, Direktor der Neurologischen Klinik der Technischen Universität München, analysierte Daten der kassenärztlichen Vereinigung Bayern von 10262 Patienten mit Multipler Sklerose und 187364 Kontrollpersonen. Sie erfassten Symptome, die die Ärzte in den fünf Jahren vor der Diagnose gestellt hatten, und klassifizierten sie gemäss ICD-10.

43 Diagnosen wurden deutlich häufiger bei Menschen mit Multipler Sklerose registriert. Das waren zum einen Symptome, die typischerweise im Rahmen eines Schubes beobachtet werden, wie Sehstörungen, Kribbeln auf der Haut, Lähmungen oder Schwierigkeiten beim Wasserlösen. Zum anderen waren es psychische Symptome, die für einen Schub untypisch sind, zum Beispiel Depressionen oder Angststörungen. Mit einer speziellen statistischen Analyse fanden die Wissenschaftler heraus, dass die psychischen Symptome nur bei den Patienten häufiger auftraten, die gleichzeitig auch typische Schubzeichen hatten. Die psychiatrischen Symptome sind offenbar eher eine Konsequenz der nicht diagnostizierten Krankheit als eine Prodromalphase. So ist leicht vorstellbar, dass ungeklärte Sehstörungen oder merkwürdige Gefühle auf der Haut einen verunsichern, Ängste oder gar eine Depression auslösen. Ob sich die Daten auf die Schweiz übertragen lassen, welche Limitierungen die Studie hat und was er an der neuen Leitlinie der AWMF2 kritisiert, erklärt Prof. Andrew Chan aus Bern.

Was halten Sie von der Studie aus München?1 Haben die Ergebnisse Sie überrascht?

A. Chan: Nein. Wir gehen schon länger von der Existenz einer «präklinischen Phase» der Multiplen Sklerose aus. In dieser Zeit sind die Mechanismen der Erkrankung schon aktiv, das heisst, es ist schon zu einer Immunreaktion mit Entzündung gekommen, aber dies hat noch nicht zu offensichtlichen Symptomen geführt. Die Arbeit aus München stützt diese Hypothese. Offenbar hat die Krankheit einen längeren Vorlauf, als wir dachten. Wichtig wäre aber, die Daten zu reproduzieren. Und ich würde gerne wissen: Was ist in diesem Stadium immunologisch anders und ist da überhaupt etwas anders? Wir könnten Biomarker finden oder Medikamente, die genau dort eingreifen.

Manche Forscher meinen, diese präklinische Phase sei ein Prodromalstadium. In diesem soll die Krankheit noch nicht aktiv sein, sondern es soll so ähnlich sein wie die Inkubationszeit einer Infektionskrankheit. Diese Theorie wird aber durch die Gasperi-Studie nicht unterstützt. Was halten Sie von der These eines Prodromalstadiums?

A. Chan: Ich denke, das ist kein Prodromalstadium, sondern die Krankheit ist schon aktiv. Beschwerden, die bisher einer Prodromalphase zugeordnet wurden, werden vermutlich durch die MS verursacht. Die Erkrankung ist zwar noch nicht diagnostiziert, aber schon aktiv und befindet sich nicht in einem Prodrom. Das entspricht auch meiner klinischen Erfahrung: Viele Betroffene berichten, Jahre vor der Erstdiagnose bereits für die MS spezifisch klingende Symptome gehabt zu haben, dass sie aber entweder nicht zum Arzt gegangen sind oder dieser nichts gefunden habe.

Lassen sich die Ergebnisse der Gasperi-Studie auch auf die Schweiz übertragen?

A. Chan: Wir haben diesbezüglich keine Auswertung analog den Münchener Daten. Ich vermute aber, dass auch in der Schweiz Ähnliches gilt. In der Registerstudie der Schweizerischen MS-Gesellschaft gab es gewisse Symptome, bei denen die Betroffenen erst spät zum Arzt gingen oder bei denen die Diagnose einer MS relativ spät erwogen wurde.3 Das waren zum Beispiel Gangprobleme oder Depressionen.

Was kritisieren Sie an der Münchner Studie?

A. Chan: Die Daten hängen stark von der Art der Diagnoseerhebung ab, die hier in der Schweiz ähnlich ist. In der Arbeit aus München wird sehr transparent darauf hingewiesen, dass der gewählte methodologische Ansatz selber die Ergebnisse beeinflusst haben könnte. So sind die Diagnosen nicht noch einmal überprüft worden. Auch sind die Diagnosen als Diagnosegruppen ohne weitere spezifische Aufschlüsselung erfasst worden.

Inwiefern können diese beiden letzten Punkte das Ergebnis beeinflusst haben?

A. Chan: Die Verschlüsselung der Diagnosen gemäss ICD-10 beinhaltet eine gewisse Subjektivität, und Diagnosekriterien wurden nicht noch einmal überprüft. So ist nicht klar, ob Differenzialdiagnosen sorgfältig ausgeschlossen wurden.

Dies könnte einen Einfluss auf die Anzahl der diagnostizierten Fälle in den Gruppen gehabt haben, wobei es sowohl mehr oder weniger Fälle gewesen sein können. Allerdings weisen die Autoren sehr transparent auf diese mögliche Verzerrung hin, haben konservative Kriterien und Validierungsansätze benutzt und zu guter Letzt sind viele Patienten analysiert worden, sodass mir insgesamt die Ergebnisse robust erscheinen.

Wie beurteilen Sie das Ergebnis, dass die MS-Patienten sich seltener mit Infekten der oberen Luftwege vorstellten?

A. Chan: Das hat mich überrascht. Bisher gingen wir davon aus, dass bestimmte Infekte MS-Schübe mit auslösen können. In der Studie wurden ähnliche Effekte in abgeschwächter Form auch bei den Krankheitsgruppen mit anderen Autoimmunerkrankungen beobachtet. Dies könnte bedeuten, dass die Beobachtung doch unspezifisch ist oder es sich tatsächlich um einen besonderen Mechanismus bei verschiedenen Autoimmunerkankungen handelt. Dies kann nur in grösseren Studien beantwortet werden.

Welche Strategie ist bei MS besser: möglichst früh mit potenten Immunmodulatoren zu therapieren oder zunächst mit Medikamenten mit moderater Wirkung, aber auch geringen Risiken, und dann bei Bedarf eskalieren?

A. Chan: Dies ist gegenwärtig ein Streitpunkt unter uns Neurologen. Auch bei der Erstellung der deutschen Leitlinie mit Schweizer Beteiligung gab es hier Diskussionen. Ich denke, keiner der beiden Ansätze gilt zwingend für alle MS- Betroffenen. Während wir davon ausgehen, dass eine möglichst frühe Behandlung die Prognose verändert, ist das Nutzen-Risiko-Profil einer spezifischen Substanz für jeden Patienten stets neu einzuschätzen. Insgesamt gehe ich selber aber davon aus, dass eine frühe, intensive Therapie bei Patienten mit Krankheitsaktivität Vorteile gegenüber einer Eskalationsstrategie beginnend mit niedrigerem Wirksamkeitspotenzial haben kann.

Welche Punkte in der neuen AWMF-Leitlinie finden Sie gut, was kritisieren Sie?

A. Chan: Es ist wichtig, dass es eine Neufassung der Leitlinie gibt, die die neueren Entwicklungen abbildet. Die Leitlinie ist sehr umfassend und deckt unterschiedlichste klinische Szenarien sehr sorgfältig ab. Mit der Festlegung auf gewisse Therapiealgorithmen wird aber zu stark der Eindruck erweckt, dass diese Strategie für alle Patienten gleichermassen gültig ist und anzuwenden ist. Für den einzelnen Arzt mag es dadurch schwieriger in der Argumentation sein, bestimmte Therapien zu wählen oder auch zu vermeiden. Zu guter Letzt trifft das Schema einer Eskalationstherapie mit bestimmten Substanzen in der Schweiz auf eine andere Zulassungssituation und stimmt insofern nicht mit unserem klinischen Alltag hier überein. So ist zum Beispiel Fingolimod als Erstlinienmedikament zugelassen, während in der Europäischen Union das Präparat als Zweitlinienmedikament zugelassen ist. Diese unterschiedlichen Aspekte haben wir separat für die Schweiz mit der Schweizerischen MS-Gesellschaft und der Schweizerischen Neurologischen Gesellschaft zusammengefasst und veröffentlicht.4

Sie haben ein Whitepaper mitgeschrieben, also ein Positionspapier, in dem Sie bestimmte Punkte der deutschen Leitlinie kritisieren.5 Was möchten Sie damit bezwecken?

A. Chan: Wir finden, in der deutschen Leitlinie kommt zu wenig heraus, dass verschiedene Ansätze je nach Patient richtig sein können. Es gibt kein «one size fits all». Die Leitlinie könnte so verstanden werden, dass man nach diesem Schema bei jedem Patienten vorgehen soll – so wie ein Kochbuch, bei dem man sich nicht traut, vom Rezept abzuweichen. Ich hätte mir gewünscht, das individuellere Vorgehen wäre expliziter erwähnt worden. Dazu gehört zum Beispiel auch, dass wir die Möglichkeit haben, rasch eine intensivere Therapie einzusetzen. Insgesamt geht es in dem Whitepaper darum, eine möglichst breite Therapiepalette auch relativ früh während der Erkrankung zur Verfügung zu haben. Welche spezifische Therapie dann tatsächlich angewandt wird, muss man im Einzelfall entscheiden. Doch bei all den vielen mittlerweile verfügbaren therapeutischen Möglichkeiten müssen wir auch kritisch bleiben und stets von Neuem hinterfragen, ob der Patient davon profitiert.

Vielen Dank für das Gespräch!

1 Gasperi C et al.: Neurology 2021; 96: e2977-e2988; DOI: 10.1212/WNL.0000000000012074 2 Hemmer B et al.: Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose, Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen und MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen. S2k-Leitlinie, 2021, in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am 03.08.2021) 3 Barin L et al.: Mult Scler 2020; 26: 489-500 4 Achtnichts et L al.: Clinical & Translational Neuroscience 2019; doi: 10.1177/ 2514183X18822073 5 Wiendl H et al.: DG Neurologie 2021; 4: 319-326

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