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Herausforderung Blutgerinnung

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Hämodialyse, Vorhofflimmern, Covid-19: Überall ist die Hämostaseologie gefragt. Anlässlich der 65. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) wurden aktuelle Studienergebnisse zu diesen und weiteren Fragestellungen vorgestellt.

Hämodialysepatienten mit AF: besser kein VKA

Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz und Vorhofflimmern („atrial fibrillation“, AF) haben ein hohes Risiko für Schlaganfälle. Die Evidenz für eine Antikoagulation zur Prävention von Schlaganfällen und Thromboembolien ist aber dürftig und gerade diese Patienten haben auch ein hohes Risiko für Blutungskomplikationen. Die österreichische populationsbasierte, prospektive Kohortenstudie VIVALDI stellt jetzt eine günstige Nutzen-Risiko-Bilanz von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) infrage. Von 625 Hämodialysepatienten hatten zu Beginn der Erfassung 238 ein AF, weitere 73 entwickelten ein AF im Verlauf der Studie (mediane Beobachtungszeit 870 Tage), berichtete Dr. Oliver Königsbrügge von der Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie der Klinik für Innere Medizin I der Medizinischen Universität Wien.1 26,5% der Patienten mit AF hatten bereits einen Schlaganfall durchgemacht. Bei Hämodialysepatienten ohne AF war dies bei 20,3% der Fall. 25,6% der Patienten mit AF erhielten eine Antikoagulation mit einem VKA (Phenprocoumon, Marcumar®), 16,0% mit einem niedermolekularen Heparin („low-molecular-weight heparin“, LMWH), 57,6% eine Thrombozytenaggregationshemmung (TAH), wobei die TAH-Medikation zu Studienbeginn mit einer häufigeren LMWH-Medikation assoziiert war.

Die Antikoagulation mit Phenprocoumon (Marcumar®) war gegenüber der Nichtanwendung einer Antikoagulation mit einem tendenziell höheren Risiko für den Kompositendpunkt Schlaganfall, transiente ischämische Attacke (TIA) und systemische Embolie assoziiert (HR: 1,41; 95% CI: 0,49–4,07), während die Antikoagulation mit LMWH einen Trend hin zu einem verminderten Risiko zeigte (HR: 0,49; 95% CI: 0,11–2,18; Abb.1). Signifikant war das Risiko für relevante Blutungen bei Phenprocoumon-Medikation gegenüber nicht antikoagulierten Patienten erhöht (HR: 2,28; 95% CI: 1,09–4,79), nicht aber bei LMWH-Therapie (HR: 1,86; 95% CI: 0,81–4,28). Auch das Eintreten eines schweren kardiovaskulären Ereignisses im Sinne eines „3P-MACE“ („3 point major adverse cardiovascular event“; Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulär bedingter Tod) war tendenziell bei VKA-Therapie gegenüber der Nichtanwedung einer Antikoagulation erhöht (HR: 1,69; 95% CI: 0,99–2,89), bei Antikoagulation mit LMWH nicht (HR: 1,23; 95% CI: 0,62–2,42). Das führte Dr. Königsbrügge auch auf die häufige Komedikation von TAH bei LMWH zurück. Die Kombination dieser Endpunkte ergab eine signifikante Wahrscheinlichkeit für ein Nettorisiko bei Antikoagulation mit VKA (HR: 2,07; 95% CI: 1,25–3,42), nicht aber für die Therapie mit LMWH (HR: 1,51; 95% CI: 0,85–2,69) (Abb. 1). LMWH war dagegen mit einer höheren Gesamtmortalität gegenüber der Nichtanwendung von Antikoagulation assoziiert, Phenprocuomon nicht. Dr. Königsbrügge vermutet, dass beim Prozess der Auswahl des Antikoagulans bereits Faktoren einfließen, die Komplikationen oder Lebenserwartung einschließen, sodass mehr Patienten am Lebensende LMWH erhalten als VKA. Er resümierte, dass die orale Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe im Vergleich mit dem Verzicht auf Antikoagulation keinen Vorteil für Hämodialysepatienten mit AF bringt und im Gegenteil möglicherweise schadet.

Abb. 1: VIVALDI-Studie – die Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten schadet bei Hämodialysepatienten mit Vorhofflimmern mehr, als sie nutzt (nach Königsbrügge et al.)1

Duale Antikoagulation nach PCI – schon im Alltag angekommen

Seit 2020 empfiehlt die Europäische Kardiologische Gesellschaft (ESC) bei Patienten mit AF, die wegen eines akuten Koronarsyndroms ohne anhaltende ST-Hebung eine perkutane Koronarintervention (PCI) erhalten, nach der Tripeltherapie in der periprozeduralen Phase nach einer Woche auf eine duale Antikoagulation mit einem oralen Antikoagulans und einer einfachen Plättchenaggregationshemmung (SAPT) für ein Jahr umzustellen.2 Prof. Dr. Uwe Zeymer, Oberarzt an der Medizinischen Klinik B für Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin am Klinikum Ludwigshafen berichtete, dass im prospektiven deutschen Riva-PCI-Register die duale Therapie mit neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) und Clopidogrel bereits der bevorzugte Standard bei Patienten mit AF nach PCI mit Stentimplantation ist.3 An der Studie hatten zwischen 2018 und 2020 1636 Patienten an 51 deutschen Kliniken teilgenommen. 59% hatten einen CHADS-VASc-Score von 2–4, 40% von 5–9. Gut die Hälfte der PCI erfolgte elektiv. Nach Entlassung erhielten die Patienten zu 32% Acetylsalicylsäure (ASS) und fast alle (94%) Clopidogrel. Eine duale Plättchenhemmung alleine erhielten etwa 5% der Patienten, alle anderen wurden oral antikoaguliert. Eine duale antithrombotische Therapie mit einem oralen Antikoagulans (OAK) und einem Plättchenhemmer erhielten zwei Drittel der Patienten. Immerhin noch ein Viertel war allerdings auch unter einer Tripeltherapie – dieses Vorgehen ist noch nicht aus der klinischen Routine verschwunden, konstatierte Prof. Zeymer. Etwa 2% erhielten eine alleinige OAK. Bei den OAK dominierte der Einsatz von NOAK deutlich über VKA.

Biomarker GDF15: besser als CHA2DS2-VASc

Der Biomarker GDF-15 („growth differentiation factor 15“) wurde bereits in den ABC-Score (ABC steht für „Age, Biomarker, Clinical history“) für das Blutungsrisiko4 und das Sterberisiko5 integriert. Dr. Stephan Nopp von der Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie der Klinik für Innere Medizin I der Medizinischen Universität Wien stellte die prospektive Validierung von GDF-15 als Biomarker in einer Alltagskohorte von 362 Patienten mit AF vor.6 81 Patienten verstarben im Verlauf von median 4,3 Jahren. Es bestand eine unabhängige Assoziation von GDF-15 mit der Gesamtmortalität und schweren kardialen Ereignissen. Eine Verdoppelung des GDF-15-Spiegels ging mit einem 2,33-fachen Anstieg der Sterbewahrscheinlichkeit in der adjustierten Analyse einher. Der ABC-Score sagte das Sterberisiko mit einer „area under the curve“(AUC) von 79,9% voraus, GDF-15 alleine noch mit einer AUC von 74,3%. GDF-15 ermöglicht danach eine bessere Abschätzung des Sterberisikos von Patienten mit AF als der CHA2DS2-VASc-Score mit einer AUC von 63,6%, betonte Dr. Nopp. Auch die Wahrscheinlichkeit von Schlaganfall, TIA, systemischer Embolie, Herzinfarkt, Koronarrevaskularisation, stationärer Aufnahme wegen Herzinsuffizienz oder Tod stieg bei einer Verdoppelung von GDF-15 um den Faktor 2,33 an. Die Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante und schwere Blutungen war dagegen nicht mit GDF-15 assoziiert.

Omega-3-Fettsäuren senken D-Dimere

Eine Analyse der SWISS-AF-Kohortenstudie konnte zeigen, dass Patienten mit AF und einem ernährungsbedingt hohen Omega-3-Fettsäure-Spiegel um 20% und damit signifikant niedrigere D-Dimer-Werte im Blut aufweisen als Patienten mit niedrigen Omega-3-Fettsäure-Spiegeln.7 Wie Dr. Daniela Bertschi, Oberärtzin am Inselspital Bern, berichtete, lagen der Auswertung Daten von 2415 über 65-jährigen Patienten aus 14 schweizerischen Krankenhäusern zugrunde. Keine Assoziation mit dem Omega-3-Fettsäurespiegel zeigte die Beta-Thromboglobulin-Konzentration im Plasma. Dr. Bertschi geht davon aus, dass Omega-3-Fettsäuren aufgrund des Einflusses auf die D-Dimere das Potenzial haben, die Aktivierung der plasmatischen Koagulation zu beeinflussen.

Schmerzfragebogen für alle Hämophiliepatienten

Schmerz ist eine häufige Komorbidität bei Patienten mit Hämophilie. Seit 2016 erhalten alle Patienten in der Spezialabteilung am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) bei der jährlichen Routinekontrolluntersuchung einen Hämophilie-spezifischen Schmerzfragebogen. Parallel dazu wird im Rahmen der körperlichen Untersuchung der Gelenkstatus mittels „Orthopaedic Joint Status“ (OJS) erhoben, berichtete Dr. Katharina Holstein, Internistin mit Fachgebiet Hämostaseologie am UKE.8 Von 161 wiederholt untersuchten Hämophiliepatienten gaben 90% an, Schmerzepisoden zu haben, die meist gelenkassoziiert waren. Die Schmerzintensität wurde von Patienten mit schwerer Hämophilie im Median höher angegeben als von Patienten mit milder Hämophilie, während sich die angegebene Schmerzintensität bei Patienten mit moderater Hämophilie nicht signifikant von der bei schweren Fällen unterschied. Selbst bei den Patienten mit milder Hämophilie berichteten aber 53% über milde Gelenkschmerzen. Die Schmerzintensität blieb über den Verlauf der Studie stabil und korrelierte mit dem OJS mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,426 (p<0,001). Bei einzelnen Patienten fanden sich auch starke Schwankungen in der Schmerzintensität. Ob die Patienten eine Hämophilieprophylaxe erhielten oder nur bei Bedarf behandelt wurden, schien keinen Unterschied für die Schmerzintensität zu machen. Dr. Holsteins Abteilung empfiehlt aktuell den routinemäßigen Einsatz von Hämophilie-spezifischen Schmerzfragebögen, um alle relevanten Aspekte des Schmerzes bei Hämophilie zu erfassen.

Covid-19-Verläufe vorhersagen

Wünschenswert wäre, bereits im ambulanten Bereich die Patienten zu identifizieren, die ein hohes Risiko für einen schweren Verlauf von Covid-19 haben. In Paris wurde mit diesem Ziel der „COMPASS-COVID-19-Score“ entwickelt und validiert. Wie Prof. Dr. Grigoris Gerotziafas von der Forschungsgruppe Krebs-Homöostase und -Angiogenese der Universität Sorbonne in Paris berichtete, war bei Weitem der wichtigste Risikofaktor für eine schweren Verlauf eine Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] >30kg/m2), die den am stärksten gewichteten Prädiktor des Scores ausmacht, gefolgt voneinem männlichem Geschlecht.9 Hinzu kommen Parameter der kompensierten disseminierten intravasalen Gerinnung, eine bestätige Covid-19-Infektion sowie Lymphozytopenie und Anämie (Tab. 1). Der Score erreicht eine Sensitivität von 94% mit einer Spezifität von 58%. Die externe Validierung läuft noch, Prof. Gerotziafas sieht aber bereits die Möglichkeit eines Einsatzes zur Identifikation von Patienten für Phase-III-Studien und für den frühen und gezielten Einsatz von Therapien in der ambulanten Situation, z.B. von antithrombotisch wirkenden Substanzen.

Tab. 1: „COMPASS-COVID-19“-Modell zur Abschätzung des Risikos für einen schweren Covid-19-Verlauf (Gerotziafas et al.)9

Die klassischen Risikofaktoren für eine Covid-19-Erkrankung wie Alter, BMI, Komorbiditäten oder aktiver Rauchstatus zum Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme sind nicht mit einem erhöhten Risiko für Thrombosen bei Covid-19 assoziiert, fanden Dr. Theprungsirikul et al. mittels einer retrospektiven Observationsstudie mit 1352 erwachsenen Patienten aus zwei Krankenhäusern in New York.10 D-Dimere, Blutsenkungsgeschwindigkeit, C-reaktives Protein und Ferritin waren dagegen mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert. Der Signifikanz der Werte von Inflammationsmarkern bei Aufnahme belegt die Bedeutung des Zytokinsturms für die Entwicklung thrombotischer Ereignisse.

65. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung, 22.–26. Februar 2021

1 Königsbrügge O et al.: GTH-Jahrestagung 2021; Oral Communication Cardiology & Neurology, Abstr. #2 2 Collet JP et al.: Eur Heart J 2020 Aug; 29: ehaa575. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa575. Online ahead of print 3 Zeymer U et al.: GTH-Jahrestagung 2021; Oral Communication Cardiology & Neurology, Abstr. #1 4 Hijazi Z et al.: Lancet 2016; 387(10035): 2302-11 5 Hijazi Z et al.: Eur Heart J 2018; 39(6): 477-85 6 Nopp S et al.: GTH-Jahrestagung 2021; Oral Communication Cardiology & Neurology, Abstr. #4 7 Bertschi DA et al.: GTH-Jahrestagung 2021; Oral Communication Cardiology & Neurology, Abstr. #3 8 Holstein K et al.: GTH-Jahrestagung 2021; Oral Communication Clinical Practice, Abstr. #4 9 Gerotziafas GT et al.: Oral Communication COVID-19, Abstr. #2 10 Theprungsirikul PJ et al.: Oral Communication COVID-19, Abstr. #5

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