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Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Neue Klassifikationskriterien und Trend zur personalisierten Therapie

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Leading Opinions
09. September 2020
Autor:
OÄ Dr. med. Ayla Yalamanoglu

Entzündungssprechstunde<br>Klinik und Poliklinik für Innere Medizin<br>Universitätsspital Zürich

Autor:
PD Dr. med. Florence Vallelian

Entzündungssprechstunde<br>Klinik und Poliklinik für Innere Medizin<br>Universitätsspital Zürich<br>E-Mail: florence.vallelian@usz.ch

SLE ist eine autoimmune Multisystemerkrankung, welche bei unkontrollierter Krankheitsaktivität zu erheblichen Organschäden, verminderter Lebensqualität und sozioökonomischen Einbussen führt. Das bessere Verständnis der Pathophysiologie dieser Krankheit eröffnet neue Ansatzpunkte für mögliche Therapien.

Keypoints

  • Folgende Punkte unterscheiden die neuen ACR/EULAR-Kriterien von den vorgängigen Klassifikationskriterien: Der ANA-Befund muss zwingend positiv sein; die einzelnen Kriterien werden gewichtet und gelten nur als positiv, wenn sie nicht durch eine andere Diagnose erklärt werden können.

  • Biologika gewinnen in der Therapie des SLE an Bedeutung. Neue Therapieansätze orientieren sich am zunehmend besseren pathophysiologischen Verständnis der Krankheit.

Die neuen EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für Lupus beinhalten positive ANA-Antikörper als Eintrittskriterium für die Diagnose eines SLE. Kortikosteroide und Immunsuppressiva stellten bisher die Grundpfeiler der Therapie dar. Das heutige bessere Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge, die zu SLE führen, wie etwa die Aufregulierung bestimmter Zytokine, ermöglicht spezifische Therapieansätze. Belimumab ist das erste bewilligte Biologikum zur Therapie für SLE, weitere vielversprechende Wirksubstanzen stehen bereits in der Pipeline.

SLE – ein vielfältiges Krankheitsbild

SLE ist eine multifaktorielle, von genetischen und Umweltfaktoren abhängige Autoimmunerkrankung. Betroffen sind vorwiegend Frauen im reproduktiven Alter und von afrikanischer Ethnizität. Die höchste Inzidenz liegt in Nordamerika mit etwa 23/100000 neuen Fällen pro Personenjahr.1–3 SLE zeichnet sich durch die Manifestation einer Inflammation, Vaskulitis, Immunkomplexablagerungen und Vaskulopathien in verschiedenen Organen aus. Charakteristisch für SLE ist die Autoantikörperproduktion. Die hohe Spezifizität der Antikörper (AK) gegen Doppelstrang-DNA (anti-dsDNA) und Smith-Antigen (Sm) spielt eine wichtige Rolle für die Diagnostik. Als relevante pathophysiologische Mechanismen werden eine B-Zell-Aktivierung mit vermehrter Antikörperproduktion, eine aberrante T-Zellfunktion, Aufregulierung von Zytokinen, Komplementaktivierung und defekte immunregulatorische Mechanismen wie verminderte Clearance der Immunkomplexe und apoptotischen Zellen beschrieben.4

Das klinische Bild ist vielfältig, mit konstitutionellen Symptomen, Arthralgien, Raynaud-Phänomen sowie Haut-/Schleimhaut-Manifestationen. Der Hautbefall kann u.a. akut lokalisiert im Sinne eines Schmetterlingserythems, als nasopharyngeale Ulzerationen, Alopezie, aber auch akut generalisiert, subakut oder chronisch auftreten. Ein häufig betroffenes Organ ist die Niere mit Proteinurie als prominenteste Erstmanifestation einer Lupusnephritis. Eine Nierenbiopsie sollte bei Glomerulonephritis zur Einteilung der Klasse, Beurteilung der Ausdehnung, Prognose und für den Therapieentscheid immer erfolgen. Als Multisystemerkrankung kann es zudem zu kardialen, pulmonalen und zerebralen Manifestationen kommen. Das Risiko für koronare Ereignisse ist aufgrund einer akzelerierten Atherosklerose bei SLE erhöht. Im Blutbild bestehen oft eine Zytopenie und Thrombophilie. Die Gefahr für thromboembolische Ereignisse steigt bei positivem Lupus Antikoagulans oder Antiphospholipid-Antikörpern.5

Klassifikationskriterien zur Diagnosestellung eines SLE

Die Klassifikation des Lupus erfolgte bisher gemäss den Diagnosekriterien des American College of Rheumatology (ACR, 1997–2012) und den Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC, 2012–2019). Die SLICC-Kriterien weisen gegenüber den ACR-Kriterien eine höhere Sensitivität (97% vs 83%), jedoch eine geringere Spezifität (84% vs 96%) auf.6 Seit 2019 bestehen neu die EULAR(European League against Rheumatism)/ACR-Kriterien, welche mit der Sensitivität (96%) an die SLICC- und mit der Spezifität (93%) an die ACR-Kriterien heranreichen. Die neuen Klassifikationskriterien unterscheiden sich vorwiegend in drei Hauptpunkten von den früheren Kriterien. Erstens, positive ANA-Antikörper sind eine Voraussetzung für die Diagnosestellung einer SLE. Zweitens erhalten die einzelnen Kriterien eine Gewichtung (Punkteverteilung von 2 bis 10). So wird z.B. eine Lupusnephritis mit einer höheren Punktezahl als eine Leukopenie oder Fieber bewertet. Drittens darf keine bessere Erklärung für das Kriterium vorliegen. Eine Arthritis zählt somit nur, wenn eine andere Ätiologie wie eine rheumatoide Arthritis als Erklärung ausgeschlossen wurde. Zusammenfassend müssen für die Diagnose eines SLE positive ANA-Antikörper vorliegen und insgesamt ≥10 Punkte erreicht werden (Tab. 1).7 In den meisten klinischen Studien wird die Krankheitsaktivität bei SLE mittels SLE-Responder-Index (SRI) ermittelt. Der SRI wird nicht in der Praxis verwendet, spielt jedoch eine zentrale Rolle für die Bewilligung von neuen Therapien bei SLE.

Tab. 1: ACR/EULAR-Kriterien 2019 für die Klassifikation von systemischem Lupus erythematodes7

Therapietrends

Das Antimalariamittel Hydroxychloroquin ist Bestandteil der SLE-Therapie und wird für alle Patienten empfohlen. Die relevanteste Nebenwirkung ist die Retinopathie, weswegen augenärztliche Kontrollen empfohlen werden. Bestehen klinische Symptome wie Arthritis, Muskelschmerzen oder Fieber, kann eine niedrig dosierte Kortikosteroidtherapie versucht werden. Bei schwerer Organbeteiligung wie Lupusnephritis werden Hochdosis-Kortikosteroide zusammen mit einer Induktionstherapie mit Cyclophosphamid oder Mycophenolat Mofetil (MMF) verabreicht. Die gegenwärtige Studienlage bestätigt eine gleiche Wirksamkeit von MMF und Cyclophosphamiden. Das Nebenwirkungsprofil von MMF beinhaltet vor allem die gastrointestinale Toxizität (Diarrhö) und das Risiko für schwere Infektionen. Im Vergleich zu Cyclophosphamid ist bei MMF das Risiko für Alopezie geringer und das Infertilitätsrisiko vermindert. Im Anschluss erfolgt eine Erhaltungstherapie mit MMF, Azathioprin oder einem Calcineurin-Inhibitor mit dem Ziel, die Kortikosteroide auszuschleichen.8, 9 Kortikosteroide und Immunsuppressiva sind nicht spezifisch und mit einem breiten Spektrum an Nebenwirkungen verbunden. Die Entwicklung von spezifischen Biologika gewinnt zunehmend an Interesse. Nachfolgend stellen wir das erste für diese Indikation bewilligte Biologikum (Belimumab) und zwei vielversprechende Kandidaten vor.10

Belimumab (Benlysta)

Der B-Zell-aktivierende Faktor (BAFF oder BLyS) ist ein Stimulator der B-Lymphozyten. Er existiert als transmembranöses Molekül an der Oberfläche von dendritischen Zellen und Makrophagen oder nach dessen Ablösung als löslicher BAFF (BLyS). Die Bindung von BAFF an TNF-Rezeptoren von B-Zellen verhindert deren Apoptose und führt zu ihrem verlängerten Überleben und der Produktion von Antikörpern. Bei SLE-Patienten wird nebst dsDNA-AK erhöhte lösliche BAFF mit der Krankheitsaktivität assoziiert. Belimumab ist ein humanisierter monoklonaler AK gegen den löslichen BAFF (BLyS). In den zwei randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studien BLISS-52 und BLISS-76 zeigte Belimumab gegenüber Placebo gemäss SRI eine deutlich verbesserte Krankheitskontrolle ohne signifikant vermehrte Nebenwirkungen. Belimumab führte zudem zur Reduktion von anti-dsDNA-AK und Anstieg des Komplementes und hatte einen Kortikosteroid-sparenden Effekt.2, 11 Als einziges für SLE zugelassenes Biologikum wird es als Add-on-Therapie für Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem SLE unter Standardtherapie empfohlen. Die B-Zell-Suppression tritt nach 8 Wochen, eine klinische Verbesserung nach 16 Wochen auf.12 Die intravenöse Dosis beträgt 10mg/kg am Tag 0, 14 und 28 gefolgt von der Gabe alle 4 Wochen. Alternativ kann eine wöchentliche Applikation von 200mg subkutan erfolgen. Generell wird Belimumab gut toleriert, Nebenwirkungen sind Infusions- und Hypersensitivitätsreaktion bei der Verabreichung, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Psychiatrische Erkrankungen wie Depression und Angstzustände sind ebenfalls beschrieben. Das Malignom- und Mortalitätsrisiko ist unter Belimumab nicht erhöht.13–15 Chronische Infektionen wie Hepatitis B, C und HIV sind vor Therapiebeginn auszuschliessen.

Anifrolumab

Mit zunehmender Krankheitsaktivität steigen die Interferon(IFN)-α-Konzentrationen an, was wiederum mit dem Auftreten von Organschäden assoziiert ist. Typ-1-IFN führen zu einer geänderten Gentranskription, welche auch als «IFN gene signature» bezeichnet.16 Es wird postuliert, dass die Blockade dieser Signalkaskade zur verbesserten Kontrolle der Krankheitsaktivität und Verhinderung der Progression von SLE führt. Anifrolumab ist ein humaner monoklonaler AK gegen die Subunit 1 des Typ-I-IFN-Rezeptors und blockiert dadurch die gesamte Typ-I-IFN-Signalkaskade. In einer ersten Studie, TULIP-1, wurde der primäre Endpunkt, eine Verbesserung des SRI, mit Anifrolumab im Vergleich zu Placebo nicht erreicht. In der TULIP-2-Studie wurde ein sekundärer Endpunkt der TULIP-1-Studie, der «BILAG-based combined Lupus Assessment»(BICLA)-Score, gewählt. Dieses Scoring-System ermöglicht beides – partielle und komplette Remission – in den betroffenen Organsystemen zu detektieren. Aniforulumab, 300mg intravenös alle 4 Wochen über 52 Wochen verabreicht, zeigte sich in der TULIP-2-Studie als überlegen gegenüber Placebo bezüglich Krankheitsaktivität, Reduktion der Kortikosteroide und Schweregrad des Hautbefalls. Nebenwirkungen waren vergleichbar mit Placebo, ausser einem häufigeren Auftreten von kutanem Herpes zoster (7,2 vs. 1,1%) und Atemwegsinfekten (u.a. Bronchitis).17, 18

Ustekinumab (Stelara)

Die Zytokine Interleukin(IL)-12 und
IL-23 sind bei Patienten mit aktivem Lupus erhöht. IL-12 induziert T-Helfer-Zellen, die eine Rolle in der Differenzierung und Aktivierung von B-Zellen spielen.IL-23 ist bekannt für seine proinflammatorische Wirkung und Expansion von T-Helfer-Zellen. Ustekinumab ist ein humaner monoklonaler AK gegen die p40-Untereinheit, welche bei den Zytokinen IL-12 und IL-23 vorkommt. Ustekinumab ist für die Therapie von Psoriasis, psoriatischer Arthritis und Morbus Crohn zugelassen. In einer Phase-II-Studie erfolgte die Applikation bei der ersten Gabe intravenös, gewichtsadaptiert, danach folgten subkutane Injektionen von 90mg alle 8 Wochen. Es konnte eine signifikante Verbesserung nach 24 Wochen bei Patienten mit hochaktivem SLE im Vergleich zu Placebo erzielt werden. Als Nebenwirkung besteht vor allem das Risiko für Infektionen und Hypersensitivitätsreaktionen bei der Verabreichung.19

1 Pons-Estel G et al.: Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 2010; 39: 257-68 2 Hahn BH: Belimumab for systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2013; 368: 1528-35 3 Stojan G et al.: Epidemiology of systemic lupus erythematosus: an update. Curr Opin Rheumatol 2018; 30: 144-50 4 Mok C et al.: Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Clin Pathol 2003; 56: 481-90 5 Autoimmunity: From bench to bedside. El Rosario University Press, 2017 6 Petri M et al.: Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64: 2677-86 7 Aringer M.: EULAR/ACR classification criteria for SLE. Semin Arthritis Rheum 2019; 49, S14-S17 8 Lee YH et al.: Induction and maintenance therapy for lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis. Centre for Reviews and Dissemination (UK), 2010 9 Palmer SC et al.: Induction and Maintenance immunosuppression treatment of proliferative lupus nephritis: a network meta-analysis of randomized trials. Am J Kidney Dis 2017; 70: 324-36 10 Tanaka Y: State-of-the-art treatment of systemic lupus erythematosus. Int J.Rheum Dis 2020; 23: 465-71 11 Furie R et al.: A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis & Rheumatism 2011; 63: 3918-30 12 Frieri M et al.: Efficacy of novel monoclonal antibody belimumab in the treatment of lupus nephritis. J Pharmacol Pharmacother 2015; 6: 71-6 13 Ginzler EM et al.: Disease control and safety of belimumab plus standard therapy over 7 years in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2014; 41: 300-9 14 Wallace DJ et al.: Safety profile of belimumab: pooled data from placebo-controlled phase 2 and 3 studies in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2013; 22: 144-54 15 Hui-Yuen JS et al.: Belimumab in systemic lupus erythematosus: a perspective review. Ther Adv Musculoskelet Dis 2015; 7: 115-21 16 Li Q-Z et al.: Interferon signature gene expression is correlated with autoantibody profiles in patients with incomplete lupus syndromes. Clin Exp Immunol 2010; 159: 281-91 17 Morand EF et al.: Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med. 2020; 382: 211-21 18 Furie R et al.: Anifrolumab, an anti--nterferon-α receptor monoclonal antibody, in moderate-to-severe systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol 2017; 69: 376-86
19 Van Vollenhoven RF et al.: Efficacy and safety of ustekinumab, an IL-12 and IL-23 inhibitor, in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a multicentre, double-blind, phase 2, randomised, controlled study. Lancet 2018; 392: 1330-9

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