 12.06.2008 |
Diabetes und Gender
Auch auf dem Gebiet des Diabetes mellitus gibt es geschlechtsspezifische Unterschiede: Abgesehen von den abweichenden Inzidenzen von Diabetes mellitus Typ 1 und 2 bei Frauen und Männern existieren zum Beispiel ungeklärte Unterschiede von Kohlenhydratstoffwechselstörungen. Erwähnenswert ist weiters, dass Frauen mit manifestem Diabetes mellitus Typ 2 verglichen mit Nichtdiabetikerinnen eine wesentlich höhere Steigerung des Risikos für koronare Herzerkrankung aufweisen als Männer mit Diabetes. Bemerkenswert in diesem Zusammenhang ist aber auch, dass von den Fortschritten in der medikamentösen und interventionellen Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen bei DiabetikerInnen in den letzten Jahrzehnten hauptsächlich Männer profitiert haben.
Diabetes mellitus Typ 1
Die jährliche Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 1 in Europa beträgt zwischen 4 und 44/100.000 Einwohner und weist große geographische Unterschiede zwischen Nord- und Nordwesteuropa (höchste Inzidenz) und Zentral-, Süd- und Osteuro-pa (niedrigste Inzidenz, Ausnahme: Sardinien) auf.1 Insgesamt ist eine steigende Inzidenzrate von etwa 3%/Jahr in den letzten Jahrzehnten registrierbar, die in Osteuropa am stärksten und in Nordeuropa am geringsten ausgeprägt ist, mit saisonalen Schwankungen, wobei in den Sommermonaten die Inzidenz von Typ-1-Diabetes am geringsten ist.
Im Gegensatz zu den meisten anderen Autoimmunerkrankungen, von denen Frauen viel häufiger betroffen sind – bei der Hashimoto-Thyreoiditis, dem Morbus Basedow und dem systemischen Lupus erythematodes sind mehr als 80% der Erkrankten Frauen, bei der chronischen Polyarthritis, der multiplen Sklerose und der Myasthenia gravis 60–75% – ist dies beim Diabetes mellitus Typ 1 umgekehrt. Zahlreiche Studien haben für Männer ein 1,3–2,1 höheres Risiko für Typ-1-Diabetes gegenüber Frauen gezeigt. Erwähnenswert ist dabei aber, dass dieses Phänomen nur bei Manifestation nach der Pubertät zu beobachten ist. Dafür könnte ein protektiver Effekt von Östrogenen verantwortlich sein.
Geschlechtsspezifische Unterschiede gibt es weiters bei der Vererbung von Diabetes mellitus Typ 1. Zwar ist das Risiko von Personen, die eine Mutter mit Diabetes mellitus Typ 1 haben, ebenfalls daran zu erkranken, gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht, Kinder von Vätern mit Diabetes mellitus Typ 1 haben aber gegenüber Kindern von Müttern mit Diabetes mellitus Typ 1 ein noch um etwa das Doppelte bis Dreifache erhöhtes Risiko. Darüber hinaus ist die Prävalenz von Autoantikörpern gegen Insulin, Inselzellen und Glutamat-Decarboxylase bei Kindern von diabetischen Vätern im Vergleich zu Kindern diabetischer Mütter um das 5-Fache erhöht.2
Diabetes mellitus Typ 2
Im Gegensatz zum Diabetes mellitus Typ 1 weisen die meisten Statistiken keine wesentlich unterschiedliche Inzidenz oder Prävalenz von Typ-2-Diabetes bei Frauen und Männern auf. Deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede bestehen jedoch in der Prävalenz jener Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels, die als Prä-diabetes bezeichnet werden, jedoch nicht deckungsgleich dieselben Populationen erfassen: Die isolierte gestörte Glukosetoleranz, die durch einen Blutzuckerwert von 140–199mg/dl 2 Stunden nach oraler Verabreichung von 75g Glukose definiert ist, findet sich bei Frauen wesentlich häufiger als bei Männern, umgekehrt ein isoliert erhöhter Nüchternblutzuckerwert signifikant häufiger bei Männern als bei Frauen.3 Dieser Unterschied kann nicht dadurch erklärt werden, dass Frauen und Männer beim oralen Glukosetoleranztest dieselbe Menge Glukose erhalten, im Durchschnitt aber leichter als Männer sind, da dieses Phänomen auch nach Berücksichtigung des Körpergewichtes zu beobachten ist. Für epidemiologische Studien, die Populationen mit erhöhtem Risiko für Typ-2-Diabetes identifizieren wollen, sind diese Unterschiede von erheblicher Bedeutung, da je nach ausgewähltem diagnostischem Test unterschiedliche geschlechtsspezifische Ergebnisse zu erwarten sind.
Die Ursachen für die angeführten Unterschiede von Kohlenhydratstoffwechselstörungen bei Männern und Frauen sind nicht geklärt, Sexualhormone scheinen aber dazu beizutragen. So konnte bei erstgradigen Verwandten von Typ-1-Dia-betikerInnen ebenfalls eine erhöhte Prävalenz von gestörter Glukosetoleranz bei Frauen und von erhöhten Nüchternblutzuckerwerten bei Männern nachgewiesen werden.4 Die erhöhte Prävalenz von gestörter Glukosetoleranz von Frauen war unabhängig von Alter, Bauchumfang, Nüchterninsulinkonzentration und akuter Insulinfreisetzung in den ersten 30 Minuten nach Glukosebelastung. Postmenopausale Frauen, die keine Hormonersatztherapie (HRT) erhielten, wiesen aber doppelt so häufig eine gestörte Glukosetoleranz auf als Frauen mit HRT, wohingegen bezüglich Nüchternblutzuckerwerten keine Unterschiede bestanden.
Auch die Ergebnisse der Women’s Health Initiative, die bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie mit Östrogenen und Gestagenen erhielten, eine geringere Dia-betesinzidenz zeigten im Vergleich zu Frauen ohne HRT, weisen in dieselbe Richtung.5 Für Frauen, die nur Östrogene einnahmen, zeigte sich diesbezüglich nur ein Trend. In beiden Gruppen war aber nach einem Jahr der Nüchternblutzuckerwert signifikant niedriger und die Insulinresistenz gebessert. Nach 3 bzw. 6 Jahren Follow-up waren diese Unterschiede aber nicht mehr zu erheben. Aufgrund der ebenfalls dokumentierten negativen Auswirkungen einer HRT hinsichtlich des Auftretens von kardiovaskulären Erkrankungen und Mammakarzinom sollte die HRT aber keinesfalls zur Prävention von Typ-2-Diabetes eingesetzt werden.
Die Effekte von Östrogenen werden über zwei verschiedene Rezeptoren, ERa und ERb, vermittelt, die unterschiedliche Wirkungen auf Proteine aufweisen, die die Glukoseaufnahme in Skelettmuskelzellen bewirken (GLUT4, Glukose-Transporter 4). GLUT4-Expression wird durch Aktivierung des ERa gesteigert, wohingegen ERb den entgegengesetzten Effekt vermittelt. Dieses Yin-Yang-Verhältnis von ERa und ERb nährt auch die Hoff-nung, selektive gewebsspezifische Modulatoren der Östrogenrezeptoren zu entwickeln, die nur die positiven Effekte von Östrogenen auf den Kohlenhydratstoffwechsel aufweisen.6 Zurzeit ist dies allerdings noch Zukunftsmusik.
Die Bedeutung der zugrunde liegenden Form der Störung des Kohlenhydratstoffwechsels – gestörte Glukosetoleranz oder erhöhter Nüchternblutzucker – für die Progression zu einem manifesten Dia-betes mellitus Typ 2 ist nicht endgültig geklärt, Faktoren wie Adipositas, körperliche Aktivität und Familienanamnese von Typ-2-Diabetes spielen dabei eine wesentliche Rolle.
Das Risiko für Diabetes mellitus Typ 2 wird wesentlich bestimmt durch das Ausmaß und die Dauer von Übergewicht und kann durch Gewichtsabnahme wesentlich reduziert werden. In zwei hinsichtlich Beobachtungsdauer nicht gut vergleichbaren Studien wurde für Männer bei einem Body-Mass-Index von 35 oder mehr kg/m² ein 42-fach erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus Typ 2 angegeben und für Frauen ein über 90-fach erhöhtes Risiko.6, 7 Der Beobachtungszeitraum bei Frauen war aber deutlich länger.
Erwähnenswert ist weiters, dass Frauen mit manifestem Diabetes mellitus Typ 2 verglichen mit Nichtdiabetikerinnen eine wesentlich höhere Steigerung des Risikos für koronare Herzerkrankung aufweisen als Männer mit Diabetes. Dies scheint rezenten Untersuchungen zufolge allerdings hauptsächlich auf das höhere Ausmaß von konventionellen Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit bei Dia-betikerinnen wie Hypertonie, niedriges HDL-Cholesterin und hohe Triglyzeride bei Frauen zurückzuführen zu sein.8 Bemerkenswert in diesem Zusammenhang ist aber auch, dass von den Fortschritten in der medikamentösen und interventionellen Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen bei DiabetikerInnen in den letzten Jahrzehnten hauptsächlich Männer profitiert haben.9 So hat eine Analyse der Daten der National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES I–III) von den Jahren 1971–2000 gezeigt, dass die Mortalität, die im Beobachtungszeitraum 1971–1986 bei Männern mehr als doppelt so hoch war als bei Frauen, im Beobachtungszeitraum von NHANES III (1988–2000) nunmehr auf das bei Frauen beobachtete Niveau, das bei diesen gegenüber dem Beobachtungszeitraum 1971–1986 unverändert war, gesenkt werden konnte. Nach wie vor ist das Risiko von Diabetikern und Diabetikerinnen gegenüber Nichtdiabetikern und Nichtdiabetikerinnen jedoch, sowohl was die Gesamtmortalität als auch die Mortalität infolge kardiovaskulärer Erkrankungen betrifft, um das 2- bis 3,5-Fache erhöht.
Zahlreiche in den letzten Jahren durchgeführte Studien an PatientInnen mit Prä-diabetes (gestörter Glukosetoleranz) haben die Wichtigkeit von Lebensstilintervention (Diät und körperliche Aktivität) bei der Diabetesprävention eindrucksvoll dokumentiert (Abb. 1). Die Bedeutung dieser nicht pharmakologischen Maßnahmen wird durch die Gegenüberstellung mit Studien, wo Pharmaka zum Einsatz kommen, weiter gefestigt (Abb. 2). Die Lebensstilintervention kann als die effektivere Maßnahme eingestuft werden und muss daher auch in Zukunft die Grundlage der Prävention und Therapie des Diabetes darstellen. Beide Geschlechter scheinen von Lebensstilmodifikation und medikamentöser Therapie zu profitieren, wenngleich auch geschlechtsspezifische Unterschiede bezüglich Therapieadhärenz und Risikoprofil beschrieben sind. So wurde bei der großen amerikanischen Studie (DPP) gezeigt, dass Männer häufiger als Frauen das vorgeschriebene körperliche Training wahrnahmen und die geplante Gewichtsabnahme von 7% des Körpergewichtes erreichten.17 Auch in einer finnischen Studie zeigten Männer in einem auf Lebensstilintervention basierenden Diabetespräventionsprogramm ein besseres Ansprechen. Umgekehrt hat eine große pros-pektive Studie (über 24.000 Teilnehmer) in Großbritannien gezeigt, dass Frauen definierte Risikofaktoren für Typ-2-Diabetes (BMI>25kg, Fettkonsum>30% der gesamten Kalorienmenge, >10% gesättigte Fette der gesamten Kalorienmenge, geringer Anteil an faserreicher Nahrung, geringes Ausmaß an körperlicher Aktivität) mit Ausnahme von körperlicher Aktivität in einem geringeren Ausmaß aufwiesen und Männer in einem Beobachtungszeitraum von 4,6 Jahren ein um das 1,5-fache erhöhtes Risiko hatten, an Typ-2-Diabetes zu erkranken.18
Literatur:
1 Green A, Patterson CC on behalf of the EURODIAB TIGER Study Group: Trends in the incidence of childhood-onset diabetes in Europe 1989-1998. Diabetologia 2001; 44: B3-B8
2 Yu L et al: Sexual dimorphism in transmission of expression of islet autoantibodies to offspring. Diabetologia 1995; 38: 1353-1357
3 Williams JW et al: Gender differences in the prevalence of impaired fasting glycaemia and impaired glucose tolerance in Mauritius. Does sex matter? Diab Med 2003; 20: 915-920
4 van Genugten RE et al and the American Diabetes Association GENNID Study Group: Effects of sex and hormone replacement therapy use on the prevalence of isolated impaired fasting glucose and isolated impaired glucose tolerance in subjects with a family history of type 2 diabetes. Diabetes 2006; 55: 3529-3535
5 Margolis KL et al: Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia 2004; 47: 1175-1187
6 Barros RPA, Machado UF, Gustafsson JA: Estrogen receptors: new players in diabetes mellitus. TRENDS in Molecular Medicine 2006; 12: 425-431
7 Bray GA: Medical Consequences of Obesity. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2583-2589
8 Juutilainen A et al: Gender difference in the impact of type 2 diabetes on coronary heart disease risk. Diab Care 2004; 27: 2898-2904
9 Gregg EW et al: Mortality trends in men and women with diabetes, 1971 to 2000. Ann Intern Med 2007; 147: 149-155
10 Tuomilehto J et al for the Finnish Diabetes Prevention Study Group: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343-1350
11 Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403
12 Eriksson KF, Lindgärde F: Prevention of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmö feasibility study. Diabetologia 1991; 34: 891-898
13 Pan XR et al: Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. Diab Care 1997; 20: 537-544
14 Heymsfield SB et al: Effects of weight loss with Orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Arch Intern Med 2000; 160: 1321-1326
15 Buchanan TA et al: Preservation of prancreatic b-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women. Diabetes 2002; 51: 2796-2803
16 Chiasson JL et al for The STOP-NIDDM Trial Research Group: Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002; 359: 2072-2077
17 The Diabetes Prevention Program Research Group: Achieving weight and activity goals among diabetes prevention program lifestyle participants. Obes Res 2004; 12: 1426-1434
18 Simmons RK et al: How much might achievement of diabetes prevention behaviour goals reduce the incidence of diabetes if implemented at the population level? Diabetologia 2006; 49: 905-911
Autor:
Prof. Dr. Anton Luger, Klin. Abt. f. Endokrinologie & Stoffwechsel, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien
kar080255
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