Welche neuen Therapiekonzepte sind beim nichtmuskelinvasiven High-Risk-Blasenkarzinom in der Pipeline?

Das nichtmuskelinvasive High-Risk-Blasenkarzinom (HR-NMIBC) bleibt trotz etablierter Standardtherapien eine klinische Herausforderung mit hohen Rezidiv- und Progressionsraten. Neue systemische und intravesikale Therapieansätze erweitern derzeit das therapeutische Spektrum und eröffnen insbesondere für BCG-„unresponsive“ Patient:innen vielversprechende Optionen. Es stellt sich daher zunehmend die Frage nach klinischem Zusatznutzen und Lebensqualität durch diese neuen Optionen im Vergleich zum etablierten Standard.

Klinische Relevanz und therapeutischer Bedarf

Das nichtmuskelinvasive Harnblasenkarzinom (NMIBC) stellt mit über 80% aller Erstdiagnosen die häufigste Manifestationsform des Blasenkarzinoms dar.^1,2 Trotz klar definierter Therapiealgorithmen ist die Erkrankung durch hohe Rezidiv- und Progressionsraten gekennzeichnet, insbesondere in Gruppen mit intermediärem und hohem Risiko.³ Vor diesem Hintergrund haben sich in den letzten Jahren sowohl systemische als auch lokale Therapieansätze deutlich weiterentwickelt.

BCG als Standardtherapie und klinischer Bedarf

Die intravesikale Therapie mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) bleibt der zentrale Baustein und Goldstandard bei Patient:innen mit HR-NMIBC. Die Behandlung ist hocheffektiv und erreicht 2-Jahres-EFS-Raten von über 80% (EFS: ereignisfreies Überleben).⁴ Dennoch ist die Therapie limitiert: Neben Kontraindikationen führen Nebenwirkungen bei bis zu 19% der Patient:innen zum Therapieabbruch.⁵ Zudem kommt es selbst bei leitliniengerechter Anwendung in etwa 43% der Fälle zu einem Therapieversagen.⁶

In diesen Situationen stellt die radikale Zystektomie die onkologische Referenz dar, diese ist jedoch auch im Zeitalter der minimalinvasiven Chirurgie mit erheblicher Morbidität verbunden. Daraus und durch den stark spürbaren demografischen Wandel ergibt sich ein hoher Bedarf an effektiven, blasenerhaltenden Alternativen – insbesondere bei BCG-„unresponsive“ Erkrankung. Jedoch könnten auch BCG-naive Patient:innen von neuen Therapiestrategien profitieren.

BCG-naive Patient:innen: Fokus auf krankheitsfreies Überleben

Im BCG-naiven Setting stehen derzeit vor allem Immuncheckpoint-Inhibitoren im Fokus. Drei Phase-III-Studien sind hierbei besonders hervorzuheben:

• POTOMAC-Studie: Die Kombination aus Durvalumab und BCG (Induktion und Erhaltung) zeigte eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Vergleich zu BCG allein (80% vs. 71% nach über fünf Jahren Follow-up).⁷ Die Gesamtüberlebensraten waren jedoch vergleichbar (88% vs. 86%), und das mediane Gesamtüberleben wurde in keinem Arm erreicht. Die „patient-reported outcomes“ (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-NMIBC24, PRO-CTCAE) waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich, ohne wesentliche Verschlechterung der Lebensqualität durch die Kombinationstherapie.⁸ Das Risiko für Rezidiv, Progress oder Tod war über die papillären Subgruppen um 39% bis 52% reduziert unter D+BCG (I+M) vs. BCG (I+M).⁸ Die Therapie mit Durvalumab ist bereits von der FDA zugelassen und in die Leitlinien der European Association of Urology (EAU) aufgenommen. Der Hersteller zog den EU-Zulassungsantrag für Durvalumab + BCG bei HR-NMIBC nach negativem Nutzen-Risiko-Feedback der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) jedoch zurück. Weitere Langzeit- und Real-World-Daten aus der POTOMAC-Studie sollen folgen.

• CREST-Studie: Sasanlimab, subkutan appliziert, führte in Kombination mit BCG (Induktion und Erhaltung) zu einer signifikanten Verlängerung des ereignisfreien Überlebens, konsistent über verschiedene Subgruppen hinweg.⁹

• ALBAN-Studie: Atezolizumab konnte im primären Setting keinen signifikanten Vorteil gegenüber der Standardtherapie zeigen.⁹ Im sequenziellen Einsatz wurden jedoch moderate Ansprechraten beobachtet.¹⁰

Checkpoint-Inhibition bei BCG-naiven Patient:innen – klinischer Nutzen im Kontext

Trotz statistisch signifikanter Verlängerungen des DFS bleibt die klinische Relevanz dieser Ansätze zu diskutieren. Weder die Raten des Zystektomie-freien Überlebens noch die Progressionsraten konnten bislang signifikant verbessert werden. Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, inwieweit die teilweise marginalen Vorteile den erhöhten Therapieaufwand, potenzielle Nebenwirkungen und auch Kosten rechtfertigen.

BCG-Alternative bei BCG-naiven Patient:innen mit HR-NMIBC: SunRISe-3-Studie

Die Phase-III-Studie (NCT05714202) untersucht bei BCG-naiven Hochrisiko-NMIBC-Patienten randomisiert den Einsatz von intravesikalem TAR-200 (Gemcitabin) allein oder in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Cetrelimab im Vergleich zu Standard-BCG. Es handelt sich um eine offene, multizentrische Studie mit ca. 1050 Patienten (1:1:1-Randomisierung), wobei primäre Endpunkte u.a. ereignisfreies Überleben und krankheitsfreies Überleben sind. Reife Wirksamkeitsdaten aus SunRISe-3 liegen bislang noch nicht vor.

BCG-„unresponsive“ Patient:innen: Organerhalt im Fokus

Bei BCG-„unresponsive“ Erkrankung gilt die frühe radikale Zystektomie weiterhin als onkologisch effektivste Therapie mit einem tumorspezifischen 5-Jahres-Überleben von 80–90%.¹¹ Gleichzeitig besteht aufgrund der erheblichen Morbidität ein relevantes Risiko der Übertherapie. Insbesondere vor dem Hintergrund des demografischen Wandels gewinnen blasenerhaltende Therapieoptionen zunehmend an Bedeutung.

Systemische und intravesikale Therapieansätze

Immuncheckpoint-Inhibitoren

Pembrolizumab ist derzeit eine der zentralen Substanzen in diesem Setting. In der KEYNOTE-057-Studie wurde bei BCG-„unresponsive“ CIS eine Rate an kompletter Remission von 40,6% nach drei Monaten erreicht.¹² Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach zwölf Monaten lag bei 83%, bei akzeptablem Sicherheitsprofil (13% Nebenwirkungen Grad 3–5). Der PD-L1-Status erwies sich dabei nicht als prädiktiver Biomarker. Eine EMA-Zulassung steht weiterhin aus, wohingegen die FDA-Zulassung bereits erfolgt ist.

Onkolytische Viren und Gentherapie

Nadofaragene Firadenovec stellt einen bedeutenden Fortschritt dar. Die intravesikale Gentherapie führt zur Expression von Interferon alpha-2b in Tumorzellen und erreichte in Phase-III-Studien eine komplette Remissionsrate von 53,4% mit anhaltendem Ansprechen.¹³ Die Rate des Zystektomie-freien Überlebens lag je nach Tumorentität zwischen 43,2% und 58,7%. In den USA ist die Therapie bereits zugelassen, in Europa derzeit nur im Studienkontext verfügbar.¹³

Ein weiteres vielversprechendes Konzept stellt Cretostimogen Grenadenorepvec dar. In der BOND-003-Studie wurden hohe Remissionsraten (ca. 75% bei CIS) sowie Raten des ereignisfreien Überleben bei papillären Tumoren gezeigt.¹⁴

Verstärkung der BCG-Immunantwort

Nogapendekin alfa Inbakicept (Anktiva), eine IL-15-basierte Immuntherapie in Kombination mit BCG, zeigte in der QUILT-3.032-Studie eine Rate an kompletten Remissionen von 71%.¹⁵ Basierend darauf erfolgte eine EMA-Zulassung für Patient:innen mit BCG-„unresponsive“ NMIBC mit CIS ± papillären Tumoren (Auflage: Langzeitdaten erforderlich).

Intravesikale Drug-Delivery-Systeme

Mit TAR-200 (Inlexzo) wird eine kontinuierliche intravesikale Therapie mit Gemcitabin ermöglicht. In der SunRISe-1-Studie wurden Rate an kompletten Remissionen von über 80% nach 6–9 Monaten sowie eine Rate des Überlebens ohne Zystektomie von etwa 94% im Follow-up von rund 12 Monaten erreicht.¹⁶

TAR-210, ein System zur kontinuierlichen Freisetzung von Erdafitinib, zeigt insbesondere bei FGFR-alterierten Tumoren vielversprechende Ergebnisse und unterstreicht die zunehmende Bedeutung molekularer Marker auch beim NMIBC.¹⁷

Limitationen und Herausforderungen

Das HR-NMIBC bleibt eine therapeutisch anspruchsvolle und für die Patient:innen belastende Erkrankung. Neben dem ereignisfreien Überleben sollten auch Zystektomie-freies Überleben als relevante Zielparameter berücksichtigt werden.

Trotz vielversprechender Daten bleibt der klinische Nutzen vieler neuer Therapien – auch aufgrund fehlender Zulassungen in Europa – derzeit begrenzt. Zudem sind die Therapiekosten deutlich höher als bei etablierten Verfahren, was die breite Anwendung einschränken könnte.

Die Therapieentscheidung basiert aktuell überwiegend auf klinischen Kriterien, während patientenberichtete Endpunkte und molekulare Marker zunehmend an Bedeutung gewinnen und künftig stärker berücksichtigt werden sollten.

Fazit

Die Therapie des HR-NMIBC befindet sich im Wandel. Während BCG weiterhin den Standard darstellt, erweitern neue systemische und intravesikale Ansätze das therapeutische Spektrum erheblich. Besonders bei BCG-„unresponsive“ Erkrankung stehen zunehmend effektive, blasenerhaltende Alternativen zur Verfügung, die zumindest in den USA weitere Daten zur besseren Einordnung generieren dürften. Eine Zulassung in Europa steht vielfach aus. Langfristig zeichnet sich ein Paradigmenwechsel hin zu einer individualisierten Therapie ab. Für eine breite Implementierung sind jedoch weitere Studien erforderlich, insbesondere zur Identifikation geeigneter Patientengruppen sowie zur Bewertung von Langzeitwirksamkeit und Lebensqualität.

Literatur: