Immuntherapie trifft auf Antiangiogenese: eine zukunftsträchtige Therapieoption?

<p class="article-intro">Durch die Einführung der Checkpoint-Inhibitoren hat sich in den vergangenen Jahren die Therapielandschaft des metastasierten Nierenzellkarzinoms grundlegend erweitert, sodass neben den bereits gut etablierten antiangiogenen Substanzen wie VEGFAntikörpern und Tyrosinkinase-Inhibitoren nun auch Immuncheckpoint-Inhibitoren ein fester Bestandteil der systemischen Therapie sind.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Jedoch sprechen nicht alle Patienten auf diese Therapien an bzw. entwickeln sie in relativ kurzer Zeit Resistenzen gegen&uuml;ber der Monotherapie. Ein interessanter neuer Ansatzpunkt ist daher die Kombination von Immuncheckpoint-Inhibitoren und antiangiogenen Substanzen, um durch den synergistischen Effekt von Immuntherapie und Antiangiogenese eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit zu erzielen.</p> <h2>Pr&auml;klinische Daten</h2> <p>Diese Hypothese st&uuml;tzt sich im Wesentlichen auf zwei pr&auml;klinische Arbeiten, in denen erstmals gezeigt werden konnte, dass VEGF ein wichtiger negativer Immunzellregulator ist¹ und dass umgekehrt die Immuncheckpoint-Blockade das Gef&auml;&szlig;system beeinflusst.² Basierend auf diesen Daten wurde eine Vielzahl von klinischen Studien initiiert, welche derzeit die Kombinationen von antiangiogenen Substanzen (Sunitinib, Pazopanib, Axitinib, Lenvatinib, Bevacizumab) und Immuncheckpoint- Inhibitoren (Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) untersuchen.³</p> <h2>Ergebnisse klinischer Studien</h2> <p>Vor wenigen Wochen wurden im &bdquo;Lancet Oncology&ldquo; erstmals die finalen Daten der Phase-I-Studie ver&ouml;ffentlicht, welche die Kombination von Pembrolizumab und Axitinib bei 52 Patienten untersuchte.⁴ Neben einer Ansprechrate von 73 % zeigte sich erfreulicherweise keine wesentliche Zunahme der Nebenwirkungsrate durch die Kombinationstherapie, sodass derzeit eine gro&szlig;e multizentrische Phase-III-Validierungsstudie l&auml;uft, deren Ergebnisse f&uuml;r das Jahr 2020 erwartet werden.<br /> Weiters wurden rezent am ASCO GU von Motzer und Kollegen aktuelle Daten der IMmotion151-Studie vorgestellt, welche Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab testet. In einer Subgruppenanalyse kristallierte sich hierbei interessanterweise heraus, dass Patienten mit einem positiven PD-L1-Status diejenigen sein werden, welche von der Kombinationstherapie am meisten im Hinblick auf Progressionsfreies, aber auch Gesamt&uuml;berleben profitieren werden.⁵</p> <h2>Ausblick</h2> <p>In Zukunft wird es daher sicherlich notwendig sein, bei Patienten vor Therapiebeginn ein molekulares Subtyping durchzuf&uuml;hren, um sie in die Gruppen Mono- Immuntherapie, Mono-Antiangiogenese oder aber Immuntherapie + Antiangiogenese einteilen zu k&ouml;nnen &ndash; mit dem Ziel, eine ma&szlig;geschneiderte personalisierte Therapie anbieten zu k&ouml;nnen. Wann wir aber so weit sein werden, dass diese molekulare Diagnostik im klinischen Alltag eingesetzt werden kann, und wer die Kosten daf&uuml;r in &Ouml;sterreich &uuml;bernehmen wird, muss erst noch gekl&auml;rt werden.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Ott PA et al.: Inhibition of immune checkpoints and vascular endothelial growth factor as combination therapy for metastatic melanoma: an overview of rationale, preclinical evidence, and initial clinical data. Front Oncol 2015; 5: 202 <strong>2</strong> Tian L et al.: Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming. Nature 2017; 544(7649): 250-4 <strong>3</strong> Pircher A et al.: Synergies of targeting tumor angiogenesis and immune checkpoints in non-small cell lung cancer and renal cell cancer: from basic concepts to clinical reality. Int J Mol Sci 2017; 18(11): 2291 <strong>4</strong> Atkins MB et al.: Axitinib in combination with pembrolizumab in patients with advanced renal cell cancer: a non-randomised, open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial. Lancet Oncol 2018; 19(3): 405-15 <strong>5</strong> Motzer RJ et al.: I Mmotion151: a randomized phase III study of atezolizumab plus bevacizumab vs sunitinib in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO-GU 2018; Abstr. #578</p> </div> </p>