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Hollywood meets Neurologie
<p class="article-intro">Auch der diesjährige Jahreskongress der American Academy of Neurology in Los Angeles wartete wieder in allen Gebieten der Neurologie mit spannenden Studienergebnissen auf. Highlights betrafen unter anderem die Versorgung von Schlaganfällen und Epilepsie, die Schlafmedizin, die Therapie der Multiplen Sklerose (MS) und der spinalen Muskelatrophie (SMA).</p>
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<p class="article-content"><p>In der DAWN- und der DEFUSE-3-Studie konnte dank der Thrombektomie das Zeitfenster für eine Revaskularisierung nach einem Schlaganfall gegenüber der Thrombolyse deutlich erweitert werden.<sup>1, 2</sup> Voraussetzung für den Erfolg der Thrombektomie ist ein in der Bildgebung nachgewiesener Mismatch zwischen Ischämie und Infarkt. Dann müssen auf Basis der DEFUSE-3-Studie nur zwei Patienten thrombektomiert werden, um bei einem Patienten zusätzlich ein günstiges Ergebnis (modified Rankin Scale [mRS] 0–2) zu erreichen, berichtete Dr. Gregory W. Albers von der Stanford University, USA. In die offene Studie waren Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall mit Symptombeginn vor 6 bis 16 Stunden eingeschlossen worden, deren anfängliche Infarktgröße bei unter 70ml lag und bei denen das Verhältnis von ischämischem Gewebe in der Perfusionsbildgebung zum Infarktvolumen 1,8 oder mehr betrug. Nach 90 Tagen hatten 45 % der Patienten nach Thrombektomie einen mRS-Wert von 0–2 erreicht, aber nur 17 % der Patienten im Standardarm (p<0,0001).<sup>3</sup> Die Häufigkeit von Tod oder schwerster Pflegebedürftigkeit (mRS 5–6) lag in den beiden Gruppen bei 22 % bzw. 42 % (p=0,0048). Mehr Zeit lassen darf man sich trotz des vergrößerten Zeitfensters nicht, betonte Albers. Die Bildgebung sollte so rasch wie möglich nach Symptombeginn erfolgen, um die Thrombektomie bei einem möglichst kleinen, irreversibel geschädigten Infarktareal beginnen zu können.</p> <h2>Anfallsrisiko in der Schwangerschaft</h2> <p>Verglichen mit Patientinnen mit Epilepsie ohne Anfälle, die nicht schwanger werden, haben Patientinnen, die vor ihrer Schwangerschaft ebenfalls anfallsfrei waren, gute Chancen, ohne Anfallsereignis durch die Schwangerschaft zu kommen, berichtete Dr. Page P. Pennell vom Brigham and Women’s Hospital in Boston (USA).<sup>4</sup> In der MONEAD-Studie mit 351 schwangeren und 109 nicht schwangeren Frauen mit Epilepsie waren 46,7 % der werdenden Mütter in den neun Monaten vor der Schwangerschaft anfallsfrei gewesen. Von diesen blieben 84,8 % auch in der Schwangerschaft und 87,8 % in den neun Monaten nach Geburt anfallsfrei. Das war gut vergleichbar mit den 45,0 % nicht schwangeren Frauen mit Epilepsie, die vor Studieneinschluss anfallsfrei gewesen waren. Von diesen blieben in den folgenden neun Monaten 85,7 % anfallsfrei und weitere neun Monate 83,7 % . Allerdings hatten zwei Drittel der Schwangeren eine Veränderung ihrer antiepileptischen Therapie benötigt, meist eine Dosisanpassung, während in der Kontrollgruppe bei weniger als jeder Fünften eine Änderung nötig wurde. Spiegelkontrollen sind wichtig, betonte Pennell. Die Betreuung von Schwangeren mit Epilepsie gehört für sie in die Hände von Experten in Epilepsiezentren.</p> <h2>REM-Schlaf-Verhaltensstörung – ein böses Omen</h2> <p>Die idiopathische REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) ist in den meisten Fällen ein Vorbote einer Parkinsonerkrankung (PD) oder α-Synukleinopathie-Demenz. Wie Dr. Ronald Postuma, Neurologisches Institut und Spital Montreal, Kanada, berichtete, liegt die Konversionsrate der RBD in eine klinische α-Synukleinopathie bei einer in der Polysomnografie (PSG) bestätigten RBD bei 6,3 % pro Jahr.<sup>5</sup> Nach zwölf Jahren hatten in der Longitudinalstudie von 1280 Patienten mit iRBD fast drei Viertel (73 % ) eine solche neurodegenerative Erkrankung entwickelt. Bei diesen Konversionsraten sei es gut möglich, große Studien zur Prävention, Frühintervention und Neuroprotektion aufzulegen, sagte Postuma.</p> <h2>Wach bleiben mit Solriamfetol</h2> <p>Solriamfetol ist ein Dopamin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (DNRI), der bei Narkolepsie bereits in zwei vorangegangenen Studien eine erhöhte Schlaflatenz im Maintenance of Wakefulness Test (MWT) und eine verringerte Tagesschläfrigkeit nach der Epworth Sleepiness Scale (ESS) zeigen konnte. Eine randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie über zwölf Wochen prüfte den Effekt von drei Dosierungen von Solriamfetol (75, 150 und 300mg) auf das nicht zu unterdrückende Einschlafen bei Narkolepsie. An der Studie nahmen mittelschwer bis schwer von einer Narkolepsie vom Typ 1 (mit Kataplexie) oder 2 (ohne Kataplexie) betroffene Patienten teil. Wie Dr. Michael J. Thorpy, Neurologe und Schlafmediziner vom Montefiore Medical Center in New York, berichtete, nahm die Zeit bis zum nicht zu unterdrückenden Einschlafen nach dem MWT unter Solriamfetol dosis­abhängig gegenüber Placebo zu.<sup>6</sup> Der signifikante Effekt trat bereits innerhalb einer Woche auf: Während es die Patienten in der Placebogruppe im MWT gerade einmal 1,3 Minuten schafften, wach zu bleiben, lag diese Zeit in der 75mg-Gruppe bei 5,6 Minuten (p<0,05 vs. Placebo), in der 100mg-Gruppe bei 10,3 Minuten (p<0001 vs. Placebo) und in der 300mg-Gruppe bei 13,7 Minuten (p<0001 vs. Placebo). Die Abnahme der Tagesschläfrigkeit nach der ESS zeigte ein ähnliches dosisabhängiges Bild mit einer deutlichen Verbesserung gegenüber Placebo bereits nach einer Woche. Im Vergleich zu Placebo häufigere, dabei meist milde Nebenwirkungen waren laut Dr. Thorpy Kopfschmerz, Nausea, Appetitabnahme, Nasopharyngitis, trockener Mund und Angstsymptome.</p> <h2>MS: fehlende Evidenz für ältere Erkrankte</h2> <p>Therapiestudien mit Patienten, die in einem Alter von über 45 Jahren erstmals die Diagnose Multiple Sklerose (MS) erhalten, existieren praktisch nicht. Das ergab eine Metaanalyse von 38 Studien mit verschiedenen MS-Therapeutika, die Ann Marie Weideman vom National Institute of Health (USA) in Los Angeles vorstellte.<sup>7</sup> Die Wirksamkeit von krankheitsmodifizierenden Therapien (DMT) bei älteren Patienten ist fraglich. In der Analyse war das Alter der stärkste unabhängige Einflussfaktor für die Medikamentenwirksamkeit und erklärte 43 % der Varianz der Behinderungsprogression nach der Expanded Disability Status Scale (EDSS). Rückschlüsse auf die Effektivität einer bestimmten Therapie bei einem individuellen Patienten lassen sich nicht ziehen, aber für den durchschnittlichen Patienten habe eine DMT im Alter von 53 Jahren nach der Metaanalyse keine Wirksamkeit, sagte Weideman. Mehr als die Hälfte der Patienten werde demnach in diesem Alter einem Risiko ausgesetzt, ohne einen Behandlungsvorteil zu haben. Kriterien für die Therapieentscheidung im Einzelfall fehlen aufgrund der fehlenden Studien mit älteren Erkrankten.</p> <h2>Von der Asthma- zur MS-Therapie</h2> <p>Ein in Japan schon länger für die Behandlung von Asthma zugelassenes Medikament wird derzeit in Studien auf seine Wirksamkeit bei progredienten Formen der MS (PMS) untersucht. Der Phosphodiesterase-4- und -10-Hemmer Ibudilast reduzierte in einer 96-wöchigen, placebokontrollierten Phase-II-Studie die Abnahme der mittleren Hirnparenchymfraktion (BPF) als Maß der Hirnatrophie bei Patienten mit PMS, davon etwa die Hälfte mit einer primären progredienten MS.<sup>8</sup> Wie Dr. Robert J. Fox vom Mellen Center in Cleveland berichtete, war die mittlere BPF zu Beginn in beiden Gruppen mit etwa 0,8025 vergleichbar. Über 96 Wochen nahm dieser Wert aber in der Ibudilast-Gruppe um 48 % weniger ab als unter Placebo. Unter Ibudilast waren Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen und depressive Symptome häufiger als unter Placebo, nicht aber muskuloskelettale Beschwerden, die in früheren Studien mit Ibudilast in Zusammenhang gebracht worden waren. Die klinische Wirksamkeit muss jetzt in Phase-III-Studien überprüft werden. Ein Trend hin zu einer Verbesserung des EDSS habe sich aber schon abgezeichnet, sagte Fox.</p> <h2>ASO-Therapie der SMA: je früher, umso besser</h2> <p>Nusinersen ist ein zugelassenes Antisense-Oligonukleotid (ASO), das in klinischen Studien bei spinaler Muskelatrophie (SMA) Typ 1 (Alter bei Diagnose <7 Monaten) und Typ 2 (Alter bei Diagnose 2–12 Jahre) zu einer Verbesserung der motorischen Funktion und einem längeren Überleben geführt hat. Inzwischen erhalten Patienten mit SMA Typ 1, die an einer „sham“-kontrollierten Studie mit Nusinersen teilgenommen hatten, in einer Extensionsstudie (OLE) weiter Nusinersen. Dabei verbesserten sich die motorischen Funktionen der Kinder, die von Anfang an das ASO erhalten hatten, weiter und sie erreichten neue Entwicklungs-Meilensteine, berichtete Dr. Diana Castro von der Universität von Texas in Dallas (USA).<sup>9</sup> Die mediane Zeit bis zum Versterben oder einer dauerhaften Beatmung lag bei 73 Wochen. Für die Patienten der Kontrollgruppe lag diese Zeit in der „sham“-kontrollierten Studienphase nur bei median 22,6 Wochen. In der OLE erhielten auch diese Kinder Nusinersen. Daraufhin erreichten auch sie neue Meilensteine und ihre motorischen Funktionen besserten sich. Das Ansprechen auf das ASO war aber umso besser, je früher therapiert wurde.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: 70<sup>th</sup> Annual Meeting of the American Academy of Neurology, 21.–27. April 2018, Los Angeles
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<p><strong>1</strong> Nogueria RG et al.: N Engl J Med 2018; 378: 11-21 <strong>2</strong> Albers GW et al.: N Engl J Med 2018; 378(8): 708-18 <strong>3</strong> Albers GW: AAN 2018, Plenary Clinical Trials Session, 24. April 2018 <strong>4</strong> Pennell PP et al.: AAN 2018, Abstract # S11.001 <strong>5</strong> Postuma R: AAN 2018, Contemporary Clinical Issues Plenary Session, 23. April 2018 <strong>6</strong> Thorpy MJ: AAN 2018, Clinical Trials Plenary Session, 24. April 2018 <strong>7</strong> Weideman AM et al.: AAN 2018, Abstract# S47.004, der Vortrag ist online verfügbar unter https://tinyurl.cpom/y8tqaqwx <strong>8</strong> Fox RJ: AAN 2018, Clinical Trials Plenary Session, 24. April 2018 <strong>9</strong> Castro D: AAN 2018, Emerging Science Session, 24. April 2018</p>
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