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Ergebnisse der SITAGRAMI-Studie
<p class="article-intro">Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen die Haupttodesursache in Europa dar.<sup>1</sup> Aufgrund der limitierten endogenen myokardialen und vaskulären Regenerationsfähigkeit wurden in der Vergangenheit zahlreiche Untersuchungen zur zellbasierten Heilung initiiert. Dabei ist die initiale, insbesondere durch präklinische Daten ausgelöste Euphorie einer in translationalen klinischen Studien generierten Nüchternheit gewichen.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Vielversprechende Daten aus präklinischen Untersuchungen bedürfen in jedem Fall der Verifikation in randomisierten klinischen Studien.</li> <li>Die Gabe von Sitagliptin in Kombination mit G-CSF hat keinen Effekt auf die myokardiale Regeneration nach akutem Myokardinfarkt.</li> <li>Ob eine pharmakologische Inhibition der DPP4 die vaskuläre Heilung günstig beeinflussen kann, bleibt Gegenstand zukünftiger klinischer Untersuchungen.</li> </ul> </div> <h2>Präklinische Daten zur kardiovaskulären Regeneration</h2> <p>In den vergangenen Jahren konnte in zahlreichen Tierversuchen gezeigt werden, dass eine Progenitorzell-basierte Regeneration von geschädigtem Herzmuskelgewebe grundsätzlich möglich ist. Nach akutem Myokardinfarkt sezerniert das ischämische Herzmuskelgewebe unter anderem das Zytokin SDF-1α, das die Rekrutierung zirkulierender Progenitorzellen aus der Blutbahn in das geschädigte Gewebe vermittelt. Durch Gabe des Knochenmark-stimulierenden Faktors G-CSF kann dabei die Konzentration der zirkulierenden Progenitorzellen im Blut gesteigert und deren Migration in das geschädigte Myokard durch Inhibition der SDF-1α-Spaltung (mittels des DPP4-Inhibitors Sitagliptin) verbessert werden. In präklinischen Versuchen wurde auch die protektive Wirkung der rekrutierten Vorläuferzellen auf das infarzierte Myokard im Detail nachgewiesen. Neben einer deutlich gesteigerten myokardialen Proliferationsrate zeigte sich eine verbesserte Erholung der linksventrikulären Pumpfunktion, die sich wiederum in einer höheren Überlebensrate der mittels G-CSF und Sitagliptin behandelten Versuchstiere niederschlug.<sup>2–4</sup></p> <p>Vergleichbare Ergebnisse wurden auch nach vaskulärer Schädigung erzielt. Durch Inhibition der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) mittels Sitagliptin konnte die endotheliale Regeneration durch parakrine Einwirkung rekrutierter Progenitorzellen deutlich beschleunigt werden, zudem konnten protektive Effekte im Frühstadium der Atherosklerose vermittelt werden (Abb. 1).<sup>5</sup> <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Kardio_1604_Weblinks_seite22.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <h2>Randomisierte klinische Studie zur kardiovaskulären Regeneration</h2> <p>Die im Tiermodell generierten vielversprechenden Daten zur myokardialen Regeneration nach akutem Myokardinfarkt wurden in der randomisierten klinischen Studie zur Sitagliptin-vermittelten kardiovaskulären Regeneration – der SITAGRAMI-Studie – klinisch geprüft. Hierbei untersuchten wir die Wirkung von Sitagliptin in Kombination mit G-CSF (GS) auf die myokardiale Erholung nach akutem Myokardinfarkt. Der primäre Endpunkt war die Verbesserung der links- und rechtsventrikulären Pumpfunktion im Verlauf von sechs Monaten nach dem Akutereignis. Darüber hinaus wurden noch zahlreiche sekundäre Endpunkte mittels Herz-MRT untersucht (u.a. regionale Pumpfunktion, myokardiale Perfusion und Infarktvolumen). Hinsichtlich dieser kardialen Endpunkte zeigte sich jedoch keinerlei Unterschied zwischen der mit GS behandelten Gruppe und den mit Placebo behandelten Patienten.<sup>7</sup> Auch im langfristigen Verlauf konnte kein vorteilhafter Effekt der GS-Therapie auf das kombinierte kardiovaskuläre Outcome nachgewiesen werden.<sup>8</sup></p> <p>Dieses neutrale Studienergebnis ist angesichts der vielversprechenden präklinischen Daten zunächst erstaunlich und bedarf einer weiteren Erklärung. Im Mausmodell konnten wir zeigen, dass die Anzahl der ins Myokard rekrutierten Progenitorzellen strikt vom Grad der DPP4-Inhibition abhängig war. Wir verwendeten deshalb in der klinischen Studie eine Dosierung, die eine vergleichbare Suppression der DPP4-Aktivität vermitteln konnte. Der aufgrund der differierenden Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen den Spezies notwendige Dosisunterschied um ca. den Faktor 500 könnte dabei einen Effekt auf die Wirksamkeit der GS-Therapie beim Menschen gehabt haben, wobei dies eine Limitation darstellt, der sämtliche translationalen pharmakologischen Studien unterliegen.<sup>7</sup> Weitere relevante Unterschiede zwischen Tiermodell und klinischer Studie könnten ferner in der nach Myokardinfarkt durchgeführten Begleittherapie gelegen haben. Während Infarktpatienten mittels koronarer Revaskularisation und medikamentöser Herzinsuffizienztherapie behandelt wurden, wurde dies dem Tiermodell zur bestmöglichen Detektion eines möglichen Therapieeffekts vorenthalten. Die dadurch bedingte relevant geringere Infarktausdehnung beim Menschen mit einem weitestgehenden Erhalt der linksventrikulären Pumpfunktion könnte einen protektiven Effekt der GS-Therapie auf die myokardiale Regeneration maskiert haben.<sup>7</sup></p> <p>Etwas anders stellt sich die SITAGRAMI-Studie dagegen bei Betrachtung der vaskulären Effekte dar. In unseren präklinischen Analysen konnten wir zeigen, dass Sitagliptin insbesondere in der Frühphase der Atheroskleroseentstehung einen protektiven Effekt auf die Gefäßwand haben kann,<sup>9</sup> während die medikamentöse Inhibition der DPP4 bei manifester Atherosklerose beim Menschen keine therapeutische Wirkung mehr zu entfalten scheint.<sup>10</sup> Entsprechend konnten wir bei der Analyse koronarvaskulärer Ereignisse im Verlauf von 6 Monaten nach Beginn der Sitaglip­tin-Therapie einen Trend (Studie nicht dafür gepowert!) hin zur Reduktion des Auftretens von interventionspflichtigen Koronarstenosen verzeichnen – allerdings nur in bisher weitgehend gesunden Gefäßabschnitten. Das Auftreten von In-Stent-Restenosen dagegen, also erneuten Gefäßverengungen in bereits atherosklerotisch vorerkrankten und zuvor interventionell versorgten Gefäßabschnitten, war in beiden Behandlungsgruppen (GS und Placebo) gleich häufig (Abb. 2). <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Kardio_1604_Weblinks_seite23.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Während die GS-Therapie keine positiven Effekte auf die myokardiale Regeneration nach akutem Myokardinfarkt zu entfalten scheint, zeigt sich die Wirkung der DPP4-Inhibition auf die vaskuläre Heilung im Frühstadium der Atherosklerose vielversprechender. Dabei muss die Effektivität der Gliptintherapie zur Inhibition der Atheroskleroseentstehung in randomisierten klinischen Studien noch überprüft werden.</p> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p><strong>1</strong> Nichols M et al: European Cardiovascular Disease Statistics 2012. European Heart Network, Brussels, European Society of Cardiology, Sophia Antipolis, 2012 <strong>2</strong> Gross L et al:­ FDG-PET reveals improved cardiac regeneration and attenuated adverse remodelling following Sitagliptin + G-CSF therapy after acute myocardial infarction. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016; 17(2): 136-45 <strong>3</strong> Theiss HD et al: Dual stem cell therapy after myocardial infarction acts specifically by enhanced homing via the SDF-1/CXCR4 axis. Stem Cell Res 2011; 7(3): 244-55 <strong>4</strong> Zaruba MM et al: Synergy between CD26/DPP-IV inhibition and G-CSF improves cardiac function after acute myocardial infarction. Cell Stem Cell 2009; 4(4): 313-23 <strong>5</strong> Brenner C et al: Short-term inhibition of DPP-4 enhances endothelial regeneration after acute ­arterial injury via enhanced recruitment of circulating ­progenitor cells. International Journal of Cardiology 2014. DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.09.016 <strong>6</strong> Theiss HD et al: Safety and efficacy of SITAgliptin plus GRanulocyte-colony-­stimulating factor in patients suffering from Acute Myocardial Infarction (SITAGRAMI-Trial)--rationale, design and first interim analysis. Int J Cardiol 2010; 145(2): 282-4 <strong>7</strong> Brenner C et al: Sitagliptin plus granulocyte colony-­stimulating factor in patients suffering from acute myocardial infarction: a double-blind, randomized placebo-controlled trial of efficacy and safety (SITAGRAMI trial). Int J Cardiol 2016; 205: 23-30 <strong>8</strong> Gross L et al: Combined ­therapy with sitagliptin plus granulocyte-colony stimulating factor in patients with acute myocardial infarction – long-term results of the SITAGRAMI trial. Int J Cardiol 2016; 215: 441-5 <strong>9</strong> Brenner C et al: DPP-4 inhibition ameliorates ­atherosclerosis by priming monocytes into M2 macrophages. Int J Cardiol 2015; 199: 163-9 <strong>10</strong> Green JB et al: Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373(3): 232-42</p>
</div>
</p>
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