Neue Strategien für das platinresistente Ovarialkarzinom

Das platinresistente Ovarialkarzinom stellt bis dato eine der größten therapeutischen Herausforderungen in der gynäkologischen Onkologie dar. Mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 10–14 Monaten ab Bestehen der Platinresistenz und objektiven Ansprechraten von lediglich 4–13% unter konventioneller Chemotherapie^1,2 besteht ein immenser Bedarf an innovativen Therapieansätzen.

In den letzten Jahren haben sich vielversprechende neue Strategien etabliert, die das Behandlungsspektrum deutlich erweitern. So konnten erstmalig Meilensteine erreicht werden, die das Überleben beim platinresistenten Ovarialkarzinom verlängern.

Bisherige Therapieoptionen und ihre Grenzen

Etwa 80% der Ovarialkarzinome werden im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, und trotz initialer Remissionsraten von bis zu 80% erleiden rund 75% der Patientinnen innerhalb von zwei Jahren ein Rezidiv. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei lediglich 45%. ³ Als platinresistent gilt ein Ovarialkarzinom, wenn es innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie rezidiviert.⁴

Platinresistente Ovarialkarzinome (PROC) stellen eine erhebliche therapeutische Herausforderung dar, da sie häufig ein eingeschränktes Ansprechen auf nachfolgende systemische Therapien zeigen und insgesamt mit einer ungünstigen Prognose assoziiert sind. Als mögliche zugrunde liegende Mechanismen werden unter anderem immunologische Escape-Mechanismen, ein immunsuppressives Tumormikromilieu sowie therapieassoziierte Resistenzentwicklungen diskutiert.⁵ Die Standardtherapie umfasst nichtplatinhaltige Monochemotherapien wie pegyliertes liposomales Doxorubicin, Gemcitabin, wöchentliches Paclitaxel oder Topotecan.³ Die Kombination mit Bevacizumab verlängert zwar die progressionsfreie Überlebenszeit signifikant (6,7 vs. 3,4 Monate; HR: 0,48), die objektiven Ansprechraten bleiben jedoch mit 27% bescheiden.

Auch PARP-Inhibitoren, die in der Erhaltungstherapie nach platinsensitivem Rezidiv einen bedeutenden Stellenwert erlangt haben,⁶ zeigen beim platinresistenten Ovarialkarzinom nur eine eingeschränkte Wirksamkeit: Die objektiven Ansprechraten bei platinresistenter Erkrankung lagen bei 25% für Rucaparib (gepoolte Analyse aus ARIEL2 und Study 10) und 14% für Niraparib (QUADRA), wobei BRCA-Wildtyp-Tumoren kaum auf die Therapie ansprachen. ⁷ Im Jahr 2022 wurden die FDA-Zulassungen aller PARP-Inhibitoren als Monotherapie zur aktiven Behandlung des rezidivierten Ovarialkarzinoms freiwillig zurückgezogen, da die konfirmatorischen Phase-III-Studien SOLO3 und ARIEL4 trotz verlängerten progressionsfreien Überlebens (PFS) keinen Vorteil im Gesamtüberleben (OS) nachweisen konnten. Die finalen Ergebnisse der ARIEL4-Studie bestätigten diesen fehlenden OS-Benefit.^8,9 Vor diesem Hintergrund ist die Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapiestrategien von entscheidender Bedeutung.

Mirvetuximab Soravtansin – „Gamechanger“

Bereits Anfang des 20. Jahrhunderts beschrieb Paul Ehrlich im Rahmen der Behandlung von Infektionskrankheiten das Konzept der „magic bullet“, also des gezielten Angriffs einer erkrankten Zelle, ohne gesundes Gewebe zu schädigen. In der Übertragung auf die onkologische Therapie wäre das die gezielte Kopplung eines zytotoxischen Wirkstoffs an eine selektiv bindende Struktur. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) sind genau nach diesem Prinzip konzipiert. Sie bestehen aus drei Komponenten: einem monoklonalen Antikörper, einer zytotoxischen Payload sowie einem verbindenden Linker.^4,10

Mirvetuximab Soravtansin (MIRV) ist ein maßgebliches Beispiel für das erfolgreiche Magic-Bullet-Konzept in der modernen Onkologie. Exprimieren Patientinnen in hoher Konzentration Folat-Rezeptor-α-(FRα)-positive Tumorzellen (≥75% positive Tumorzellen), dann kann MIRV als ADC seine spezifische Wirkung entfalten.³ Die Phase-III-Studie MIRASOL zeigte erstmals beim PROC einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der konventionellen Chemotherapie: Das Gesamtüberleben war signifikant länger (16,5 vs. 12,8 Monate; HR: 0,67), ebenso das progressionsfreie Überleben (PFS) (5,6 vs. 4,0 Monate; HR: 0,65; Abb.1). Der Überlebensvorteil (OS) zeigte sich sowohl bei Bevacizumab-naiven als auch bei damit vorbehandelten Patientinnen. Komplettremissionen wurden ausschließlich unter MIRV beobachtet.¹¹ Auch wenn es sich hier in Zahlen lediglich um einen knapp viermonatigen OS-Vorteil handelt, sind diese Ergebnisse im Vergleich zu den bisherigen Ergebnissen als historisch einzustufen. Das Sicherheitsprofil von MIRV unterscheidet sich grundlegend von konventioneller Chemotherapie. In einer integrierten Analyse von 682 Patientinnen waren die häufigsten Nebenwirkungen okulärer Natur (verschwommenes Sehen 43%, Keratopathie 31%), wobei Ereignisse Grad ≥3 selten auftraten (je 5%) und keine Hornhautperforationen berichtet wurden.¹² Präklinische Daten zeigen, dass die okuläre Toxizität nicht durch FRα-Bindung, sondern durch Off-Target-Makropinozytose von DM4-Metaboliten in korneale Stammzellen vermittelt wird.^13,14 Neuere Real-World-Daten identifizierten die Kataraktprogression als bisher unterschätzte Langzeittoxizität: In einer Kohorte von 108 Patientinnen entwickelten 28,6% ohne Baseline-Katarakt neue Linsentrübungen.¹⁵ Die FDA-Fachinformation enthält eine „boxed warning“ zur okulären Toxizität und empfiehlt ophthalmologische Kontrollen vor Therapiebeginn sowie alle zwei Zyklen. Auch wenn es sich hier um eine zielgerichtete Therapie handelt, sind die Nebenwirkungen nicht außer Acht zu lassen, gerade aufgrund des Bystander-Effekts und anderer noch nicht zu 100% verstandener Mechanismen der ADC muss hier ein Umgang mit einem gänzlich neuen Nebenwirkungsprofil erlernt werden.

Abb. 1: MIRASOL-Studie: Mirvetuximab Soravtansin verlängerte beim FRα-positiven platinresistenten Ovarialkarzinom sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben gegenüber konventioneller Chemotherapie (modifiziert nach Moore KN et al.)¹¹

Weitere ADC am Horizont

Neben MIRV befinden sich weitere ADC zur Behandlung des platinresistenten Ovarialkarzinoms in der klinischen Entwicklung. Als höchst vielversprechender Kandidat gilt Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) – ein HER2-gerichtetes ADC mit ausgeprägtem Bystander-Effekt, das sich als regelrechter „Allrounder“ in der soliden Onkologie etabliert hat. Der Bystander-Effekt beschreibt, dass der nach Internalisierung freigesetzte zytotoxische Wirkstoff in benachbarte Tumorzellen diffundieren und dadurch auch Zellen mit niedriger oder heterogener HER2-Expression schädigen kann. HER2 wird beim Ovarialkarzinom in klinisch relevanter Häufigkeit exprimiert (IHC 3+ rund 6%, IHC 2+ rund 28%). T-DXd ist seit April 2024 tumoragnostisch für HER2-IHC-3+ Tumoren zugelassen. Die Grundlage bildet die DESTINY-PanTumor02-Studie, in deren Ovarialkohorte (n=15) bei IHC-3+-Expression eine ORR von 66,7%, ein medianes PFS von 12,5 und ein medianes OS von 20,0 Monaten erzielt wurden.¹⁶ Trotz der eindrücklichen Wirksamkeitssignale ist die klinische Evidenz aufgrund der kleinen Fallzahl noch begrenzt. Die klinisch relevanteste Toxizität ist die interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 10,5%), die ein engmaschiges pulmonales Monitoring erfordert.^16,17 Die aktuell rekrutierende Phase-III-Studie DESTINY-Ovarian01 (NCT06819007)untersucht T-DXd+Bevacizumab vs. Bevacizumab-Monotherapie als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HER2-exprimierenden (IHC 1+/2+/3+) fortgeschrittenen High-Grade-Ovarialkarzinomen, die nicht für eine PARP-Inhibitor-Erhaltung eligibel sind. Ein weiterer Kandidat ist Sacituzumab Govitecan (SG), ein Trop-2-gerichtetes ADC mit SN-38 als Payload, das beim Mammakarzinom bereits zugelassen ist. Trop-2 wird in nahezu allen HGSC exprimiert (100% bei ≥2+ Immunhistochemie), und erste Phase-II-Daten beim PROC (ASCO 2026, n=20) zeigten eine ORR von 35% bei einem medianen PFS von 8,0 Monaten, wobei Neutropenie (Grad ≥3: 75%) die dosislimitierende Toxizität darstellt.¹⁸ Beide ADC unterstreichen das wachsende Potenzial biomarkergesteuerter Therapiestrategien jenseits von FRαund könnten das Behandlungsspektrum beim PROC in naher Zukunft erheblich erweitern.

Immuntherapie und Glukokortikoid-rezeptor-Antagonismus – neue Überlebensvorteile ohne Biomarker-Selektion

Checkpoint-Inhibitoren als Monotherapie zeigten beim Ovarialkarzinom bisher enttäuschende Ergebnisse mit objektiven Ansprechraten von lediglich 7–10%.¹⁹ Eine Metaanalyse von zehn randomisierten Phase-III-Studien (n=7,847) bestätigte, dass Anti-PD-1/PD-L1-Strategien in der Gesamtpopulation weder das PFS (HR: 0,98) noch das OS signifikant verlängerten.²⁰ Auch die Phase-III-Studie AGO-OVAR 2,29/ENGOT-ov34 (n=574), die Atezolizumab+Bevacizumab+Chemotherapie beim PROC untersuchte, verfehlte beide primären Endpunkte (HR OS: 0,83; p=0,06; HR PFS: 0,87; p=0,12).²¹ Einen Paradigmenwechsel markiert die Phase-III-Studie KEYNOTE-B96/ENGOT-ov65 (n=643): Pembrolizumab in Kombination mit wöchentlichem Paclitaxel (±Bevacizumab) verlängerte bei Patientinnen mit PROC und 1–2 Vortherapien sowohl das PFS (8,3 vs. 6,4 Monate; HR: 0,70; p<0,0001) als auch das OS signifikant – in der PD-L1-CPS-≥1-Population betrug das mediane OS 18,2 vs. 14,0 Monate (HR: 0,76; p=0,0053), in der Gesamtpopulation 17,7 vs. 14,0 Monate (HR: 0,82; p=0,011).²² Die NCCN-Leitlinien (v4.2026) führen Paclitaxel + Pembrolizumab±Bevacizumab als Option „useful in certain circumstances“ für PD-L1-positive Tumoren (CPS ≥1) an.

Zeitgleich mit KEYNOTE-B96 wurde im Lancet die ROSELLA-Studie (GOG-3073/ENGOT-ov72, n=381) publiziert, die einen völlig neuartigen Wirkmechanismus verfolgt: Relacorilant, ein selektiver Glukokortikoidrezeptor(GR)-Antagonist, blockiert die Cortisol-vermittelten Überlebenssignale in Tumorzellen, die über eine Hochregulation antiapoptotischer Proteine (SGK1, DUSP1) zur Chemoresistenz beitragen.^23,24 Da der GR in über 95% der epithelialen Ovarialkarzinome exprimiert wird, ist keine Biomarkerselektion erforderlich.²⁵ Nab-Paclitaxel wurde als rationaler Kombinationspartner gewählt, da es, im Gegensatz zu konventionellem Paclitaxel, keine Kortikosteroidprämedikation erfordert, die den GR-Antagonismus konterkarieren würde. In der finalen Analyse zeigte Relacorilant+nab-Paclitaxel gegenüber nab-Paclitaxel-Monotherapie eine signifikante Verlängerung des OS (16,0 vs. 11,9 Monate; HR: 0,65; p=0,0004) bei einer 18-Monats-Überlebensrate von 46% vs. 27%.²⁵ Der OS-Vorteil war konsistent über alle vordefinierten Subgruppen, einschließlich Patientinnen mit bis zu drei Vortherapien, vorheriger PARP-Inhibitor-Exposition (61%), und unabhängig vom Taxan-freien Intervall. Relacorilant (Lifyorli) erhielt am 25. März 2026 die FDA-Zulassung für das PROC nach 1–3 Vortherapien (mindestens eine mit Bevacizumab).²⁶ Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit jenem der nab-Paclitaxel-Monotherapie; die häufigsten Grad-≥3-Ereignisse waren Neutropenie (64%), Anämie (61%) und Fatigue (54%).²⁵

Die Diskussion in der ROSELLA-Publikation ordnet beide Studien ein: Die Wahl zwischen den Regimen hängt von der Gewebeverfügbarkeit für PD-L1-Testung, dem Biomarker-Status (CPS), der Anzahl der Vortherapien sowie dem unterschiedlichen Nebenwirkungsprofil ab. Da Relacorilant einen orthogonalen Wirkmechanismus zu Bevacizumab hat, wird die Triplettkombination Relacorilant+nab-Paclitaxel+Bevacizumab derzeit in einer laufenden Studie untersucht (NCT06906341).²⁵

Ausblick und zukünftige Entwicklungen

Die Pipeline beim platinresistenten Ovarialkarzinom diversifiziert sich in mehrere vielversprechende Richtungen. Mit TORL-1-23 wird ein neues ADC-Target erschlossen: Claudin 6 (CLDN6), ein onkofetales Tight-Junction-Protein, das in normalem adultem Gewebe nahezu nicht exprimiert wird, jedoch in etwa 45% der serösen High-Grade-Ovarialkarzinome nachweisbar ist.²⁷ In der Phase-I-Studie (NCT05103683) wurden bei CLDN6-positiven Patientinnen partielle Remissionen bei günstigem Sicherheitsprofil ohne dosislimitierende Toxizitäten beobachtet; die Phase-II-Studie CATALINA-2 (NCT06690775) rekrutiert derzeit Patientinnen mit CLDN6-positivem PROC nach 1–3 Vortherapien.²⁸

Ein konzeptionell neuartiger Ansatz ist die selektive CDK2-Inhibition mit INCB123667: Etwa 50% der Ovarialkarzinome überexprimieren Cyclin E1 und sind dadurch von der CDK2-Aktivität existenziell abhängig. Wird CDK2 pharmakologisch blockiert, können diese Tumorzellen den Zellzyklus nicht mehr durchlaufen und gehen in Apoptose.²⁹ Erste Phase-I-Daten (NCT05238922, n=90) zeigten eine ORR von 33% bei der Expansionsdosis, wobei das Ansprechen nahezu ausschließlich auf Patientinnen mit Cyclin-E1-Überexpression beschränkt war, die wahrscheinlich entscheidend für ein Ansprechen ist. Die Phase-III-Studie MAESTRA 2 (NCT07214779) randomisiert 466 Patientinnen mit Cyclin-E1-überexprimierendem PROC zu INCB123667 vs. Chemotherapie.³⁰

Die nächste Stufe der ADC sind höchstwahrscheinlich bispezifische Antikörper und werden beim PROC erprobt: Moleküle, die gleichzeitig ein Tumorantigen und den T-Zell-Rezeptor CD3 binden und so eine direkte zytotoxische Immunantwort ohne klassische Antigenpräsentation auslösen. Ubamatamab (MUC16×CD3) zeigte in der Phase-I-Studie als Monotherapie und in Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Cemiplimab erste Aktivität (NCT03564340).³¹

Ein konzeptionell neuartiger Ansatz ist BNT142: ein mRNA-codierter bispezifischer Antikörper, der gleichzeitig Claudin 6 auf Tumorzellen und CD3 auf T-Zellen bindet und so eine direkte Immunantwort gegen den Tumor auslöst, ohne auf klassische Antigenpräsentation angewiesen zu sein. Anstatt den fertigen Antikörper zu infundieren, wird eine mRNA verabreicht, die der Körper selbst in den therapeutischen Antikörper translatiert (38776391).³² In einer Phase-I/II-Studie (NCT05262530) zeigten sich bei stark vorbehandelten Ovarialkarzinompatientinnen erste partielle Remissionen bei einer „disease control rate“ von 75%.³³

Schlussfolgerung

Tabelle 1 bietet eine Übersicht über aktuelle und in klinischer Entwicklung befindliche Therapieansätze beim platinresistenten Ovarialkarzinom. Mit Mirvetuximab Soravtansin, Nab-Paclitaxel + Relacorilant und Pembrolizumab + Paclitaxel +/– Bevacizumab stehen erstmals drei Regime zur Verfügung, die beim PROC in Phase-III-Studien einen signifikanten Überlebensvorteil gezeigt haben – ein historisches Novum für diese Patientinnenpopulation. Gleichzeitig diversifiziert sich die Pipeline mit neuen ADC (T-DXd, TORL-1-23), CDK2-Inhibitoren und bispezifischen Antikörpern. Diese Entwicklungen markieren einen Paradigmenwechsel: Während FRα, HER2, CLDN6, Cyclin E1 und PD-L1 als komplementäre Selektionsmarker eine zunehmend individualisierte Therapiesteuerung ermöglichen, zeigt Relacorilant, dass auch biomarkerunabhängige Strategien substanzielle Überlebensvorteile erzielen können. Die bisherige „One size fits all“-Chemotherapie wird damit schrittweise durch ein molekular informiertes Therapiespektrum abgelöst, das perspektivisch eine rationale Sequenzierung und Kombination dieser Modalitäten erfordert. Diese therapeutische Erweiterung bringt jedoch auch neue Herausforderungen mit sich: Sie erfordert ein hohes Maß an aktueller Expertise angesichts sich rasch wandelnder Regime, stellt erhöhte Anforderungen an die molekulare Pathologie, erfordert enge onkologisch-pathologische Zusammenarbeit und macht ein differenziertes Management neuer, teils bislang wenig vertrauter Nebenwirkungsprofile notwendig.

Tab. 1: Übersicht nach Wirkstoffklassen (ADC, Immuntherapie, weitere Strategien)