GLP-1-Rezeptor-Agonisten

Die Zukunft hat begonnen

Jatros

30.03.2017

GLP-1-Rezeptor-Agonisten sind wirksame blutzuckersenkende Substanzen, die per se keine Hypoglykämien verursachen und mit einer Abnahme des Körpergewichts einhergehen. Studien zeigen, dass diese Substanzen das kardiovaskuläre Risiko von Diabetespatienten signifikant senken. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>GLP-1-Rezeptor-Agonisten stimulieren die Insulinsekretion in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel und unterdrücken die Glukagonsekretion nach den Mahlzeiten.</li> <li>GLP-1-Rezeptor-Agonisten sind eine Option vor, mit und nach einer Insulintherapie.</li> <li>Insbesondere Diabetespatienten mit kardiovaskulären Erkrankungen profitieren von einer Therapie mit einem GLP-1-Rezeptor- Agonisten.</li> <li>Die Fixkombination von einem Basalinsulin mit einem GLP- 1-Rezeptor-Agonisten ist für bestimmte Patienten eine attraktive Therapieoption.</li> </ul> </div> Es steht außer Zweifel, dass durch gute glykämische Kontrolle das Risiko für mikro- und makrovaskuläre Komplikationen reduziert werden kann“, so Prof. Dr. Angelyn Bethel, Diabetes Trial Unit, University Oxford (GB). Zur Senkung des Blutzuckers steht eine Vielzahl von Medikamenten zur Verfügung, wobei bei manchen Substanzklassen Bedenken hinsichtlich der Erhöhung des kardiovaskulären Risikos oder bezüglich Assoziationen mit Pankreatitis und Malignitäten bestehen. Daher fordern internationale Zulassungsbehörden neben dem Nachweis des blutzuckersenkenden Effektes auch einen Beleg für die kardiovaskuläre Sicherheit der jeweiligen Substanz. <h2>Kardiovaskuläre Effekte von GLP-1-Rezeptor-Agonisten</h2> &bdquo;Glucagon-like peptide“-1(GLP-1)-Rezeptor- Agonisten stimulieren die Insulinsekretion in der Bauchspeicheldrüse in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel und unterdrücken die Glukagonsekretion nach den Mahlzeiten. Sie führen zu einer Verlangsamung der Magenentleerung sowie einer Unterdrückung des Appetits und damit zu einer Gewichtsabnahme.1, 2 Die Inkretine GLP-1 und GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Peptid) werden bei Nahrungsaufnahme im Darm sezerniert und innerhalb kurzer Zeit vom Enzym DPP-4 inaktiviert. So beträgt die Halbwertszeit von GLP-1 nur rund 2 bis 4 Minuten. Die Dauer des Effektes von GLP-1 kann entweder durch die Hemmung von DPP-4 oder mittels GLP- 1-Rezeptor-Agonisten verlängert werden.3, 4 Über ihre Wirkung auf das Pankreas hinaus haben GLP-1-Rezeptor-Agonisten indirekte kardiovaskuläre Effekte.5 So erhöhen sie in der Niere die Natriurese bei gleichzeitiger Reduktion des Blutvolumens, was zu einer geringfügigen Senkung des Blutdrucks führt. Im zentralen Nervensystem kommt es zu einer Reduktion des Appetits sowie zu einer Steigerung der sympathischen Aktivität und damit zu einer Erhöhung der Herzfrequenz. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass GLP-1-Rezeptor- Agonisten Entzündungsmarker reduzieren. &bdquo;Im gesunden Herzen führt das zu einem Shift vom Fettsäure- zum effizienteren Glukosestoffwechsel, zu einem gesteigerten koronaren Fluss. Im ischämischen Herzen wird darüber hinaus die linksventrikuläre Auswurffraktion erhöht und das Infarktvolumen reduziert“, erklärt Bethel. <h2>Reduktion des kardiovaskulären Risikos</h2> In einer Reihe von Studien wurden die Effekte von GLP-1-Rezeptor-Agonisten und DPP-4-Inhibitoren auf kardiovaskuläre Parameter untersucht. So konnte in drei Studien gezeigt werden, dass das Risiko für ein MACE (&bdquo;major cardiovascular event“) unter Therapie mit DPP-4-Inhibitoren nicht höher als unter einer Blutzuckertherapie ohne DPP-4-Hemmer ist.6–8 Allerdings kam es in der SAVOR-TIMI-Studie unter Sitagliptin zu einer signifikanten Erhöhung der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz.6 Auch für GLP-1-Rezeptor-Agonisten liegen die Daten aus drei Studien betreffend die kardiovaskuläre Sicherheit vor. ELIXA hat gezeigt, dass die Rate an kardiovaskulären Ereignissen unter Lixisenatid mit jener unter Placebo vergleichbar ist.9 Es ergaben sich keine Hinweise auf eine Erhöhung des Herzinsuffizienzrisikos. In der LEADER-Studie gelang der Nachweis, dass Liraglutid das MACE-Risiko über den Behandlungszeitraum von 54 Wochen gegenüber Placebo um 13 % senkt (p=0,01).10 Es ergaben sich auch keine Hinweise auf eine Erhöhung der Herzinsuffizienzrate. Darüber hinaus war auch das Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen unter Liraglutid signifikant um 16 % reduziert (p=0,02). In SUSTAIN-6 konnte der Nachweis erbracht werden, dass auch unter Semaglutid das kardiovaskuläre Risiko im Vergleich zu Placebo signifikant um 26 % reduziert werden kann (p=0,02) und dass keine Hinweise auf eine Erhöhung des Herzinsuffizienzrisikos bestehen.11 So wie in LEADER wurde auch in SUSTAIN-6 eine Reduktion des Risikos für mikrovaskuläre Komplikationen beobachtet. <h2>GLP-1-Rezeptor-Agonist plus Basalinsulin</h2> Können mit einer Metformin-Monotherapie die individualisierten HbA1c-Ziele nicht erreicht werden, so sind laut Empfehlungen internationaler Diabetesgesellschaften verschiedene Kombinationen mit Metformin, darunter mit GLP-1-Rezeptor- Agonisten oder Basalinsulin, indiziert.12 Basalinsulin ist in der Lage, den Nüchternblutzucker (NBZ) zu senken, und beeinflusst die postprandiale Glukoseerhöhung nicht. Die Blutzuckersenkung wird allerdings mit einer Erhöhung der Hypoglykämierate erkauft, wobei das Hypoglykämierisiko bei neueren Basalinsulinen und Insulinanaloga geringer als bei älteren ist.13 Darüber hinaus kommt es unter Insulintherapie zur Gewichtszunahme14 und auch ein kardiovaskulärer Benefit lässt sich durch frühen Insulin-Einsatz nicht lukrieren.15 Bezüglich der glykämischen Effekte von GLP-1-Rezeptor-Agonisten macht Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr. Harald Sourij, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie der Medizinischen Universität Graz, darauf aufmerksam, dass zwischen langund kurz wirksamen Formulierungen unterschieden werden muss. So ist die lang wirksame Formulierung der kurz wirksamen hinsichtlich glykämischer Kontrolle und Senkung des NBZ überlegen. Der kurz wirksame GLP-1-Rezeptor-Agonist bewirkt im Vergleich zum lang wirksamen allerdings eine Abflachung des Blutzuckerprofils, insbesondere nach dem Frühstück und dem Abendessen.16 &bdquo;Ein Nebeneffekt dieser Substanzklasse ist eine Reduktion des Körpergewichts um rund zwei bis drei Kilogramm“, sagt Sourij. Die kardiovaskulären Vorteile der GLP-1-Rezeptor-Agonisten wurden oben beschrieben. &bdquo;Werden GLP-1- Rezeptor-Agonisten und Basalinsulin kombiniert, so ergeben sich als Vorteile eine verstärkte HbA1c- und Nüchternblutzuckersenkung, die Reduktion der postprandialen Glukosespiegel sowie eine Gewichtsreduktion, weniger Hypoglykämien und Übelkeit im Vergleich zur Austitration der jeweiligen Therapie“, so Sourij. Kombinationen mit einem GLP-1-Rezeptor- Agonisten und Basalinsulin kommen nach Versagen der oralen antihyperglykämischen Therapie zum Einsatz, wobei entweder mit einem Basalinsulin begonnen und der GLP-1-Rezeptor-Agonisten anschließend gegeben werden kann oder umgekehrt oder sofort mit einer Fixkombination begonnen werden kann. &bdquo;Klinische Studien haben gezeigt, dass beide Strategien – mit einem GLP-1-Rezeptor- Agonisten zu beginnen und mit Basalinsulin zu unterstützen und umgekehrt – sinnvoll sind“, berichtet Sourij. Der Diabetologe empfiehlt bei adipösen Patienten, bei denen eine Gewichtsreduktion dringlich ist, sowie bei vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten zu beginnen. Das Vorliegen gastrointestinaler Erkrankungen und schwerer Niereninsuffizienz spricht eher für den Beginn mit einem Basalinsulin. Das Alter des Patienten, Hypoglykämierisiko oder Lebererkrankungen erfordern ein individuelles Abwägen der jeweiligen Vor- und Nachteile. <h2>Fixkombinationen</h2> Bezüglich der Wirksamkeit der Fixkombination aus GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Basalinsulin hat sich gezeigt, dass damit der Blutzucker effektiver gesenkt werden kann als durch Hochtitrieren der jeweiligen Einzelsubstanz.17 Wie zu erwarten kam es unter der Fixkombination zu einer geringfügigen Senkung des Körpergewichts und das Hypoglykämierisiko war gegenüber der Therapie mit Basalinsulin reduziert. Sowohl fixe als auch offene Kombinationen haben Vorteile. So ist die Handhabung der Fixkombination einfach, das Hypoglykämierisiko ist bei gleicher glykämischer Kontrolle geringer als mit Insulin alleine und die geringere Zahl an Injektionen verbessert die Adhärenz. Bei offenen Kombinationen wiederum kann die volle Dosis des GLP-1-Rezeptor-Agonisten ausgeschöpft werden, bevor mit der Insulintherapie begonnen wird, was insbesondere in Hinsicht auf den kardiovaskulären Benefit von Bedeutung ist. Darüber hinaus kann die Therapie individualisiert werden und das Hypoglykämierisiko unter GLP-1-Rezeptor- Agonisten ist äußerst gering. <div id="fazit"> <h2>Praxistipp</h2> &bdquo;Insbesondere bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen sollte eine Therapie mit einem GLP-1-Rezeptor- Agonisten oder einem SGLT-2-Hemmer begonnen werden.“</div> Quelle: 44. ÖDG-Jahrestagung, 17.–19. November 2016 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Meier JJ, Nauck MA: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18(4): 587-606 2 Drucker DJ: Diabetes Care 2003; 26(10): 2929-40 3 Deacon CF et al: Diabetes 1995; 44(9): 1126-31 4 Meier JJ et al: Diabetes 2004; 53(3): 654-62 5 Ussher JR, Drucker DJ et al: Circ Res 2014; 114(11): 1788- 803 6 Scirica BM et al: N Engl J Med 2013; 369(14): 1317-26 7 White WB et al: Diabetes Obes Metab 2013; 15(7): 668-73 8 Green JB et al: N Engl J Med 2015; 373(3): 232-42 9 Pfeffer et al: ADA 75th Scientific Session, 5.-9. Juni 2015, Boston 10 Marso SP et al: N Engl J Med 2016; 375(4): 311-22 11 Marso S P et al: N Engl J Med 2016; 375(19): 1834-44 12 Inzucchi SE et al: Diabetes Care 2015; 38(1): 140-9 13 Riddle MC et a l: Diabetes Care 2 003; 2 6(11): 3080-6 14 Holman RR et al: N Engl J Med 2009; 361(18): 1736-47 15 ORIGIN Trial Investigators: N Engl J Med 2012; 367(4): 319-28 16 Drucker JJ et al: Lancet 2008; 372(9645): 1240- 50 17 Gough SC et al: Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2(11): 885-93 </div>

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