Uroonkologie

Kombinationstherapien sind im metastasierten Setting auf dem Vormarsch

ÖGU Aktuell

21.03.2019

Beim Nierenzell- (RCC) und beim Urothelkarzinom hat die Immuntherapie (IO) bereits Einzug in den Therapiealgorithmus gefunden. Sehr vielversprechend beim RCC erweisen sich auch Kombinationen – sowohl mit IO als auch mit anderen Substanzen. Ein heißes Thema beim Nachweis von Defekten in den DNA-Reparaturgenen sind PARP-Inhibitoren. Dazu sind bereits Phase-III-Studien im Laufen. <hr /> <h2>Kombinationsstrategien: die Zukunft beim mRCC</h2> In der Therapie des metastasierten RCC (mRCC) konnten in den vergangenen Jahren enorme Fortschritte erzielt werden. &bdquo;Während die Patienten in Zeiten der Interferon- Therapie innerhalb eines Jahres verstorben sind, verfügen wir jetzt über eine ganz andere Therapielandschaft, in der Kombinationstherapien eine immer größere Rolle spielen werden“, berichtete Univ.-Doz. Dr. Martin Marszalek, SMZ Ost/Donauspital Wien. Bereits in der Studie CheckMate 2141 wurde die Überlegenheit der dualen IO mit den Checkpoint- Inhibitoren (CPI) Nivolumab (Nivo) + Ipilimumab (IPI) vs. den SOC (Standard of Care) Sunitinib (SUN) als Erstlinientherapie nachgewiesen. Das Gesamtüberleben (OS) war unter der Kombination noch nicht erreicht und betrug unter SUN 26 Monate (HR: 0,63; p<0,001). Eine Aufsplittung nach Risiko ergab, dass der Benefit von der IO bei Patienten mit intermediärem (IM) bzw. ungünstigem Risiko besonders ausgeprägt war (objektive Responserate [ORR]: 42 vs. 27 % ). Hingegen scheint bei Patienten mit günstigem Risiko SUN nach wie vor die effektivere Strategie darzustellen: Die ORR lag bei 29 vs. 52 % (p=0,0002) und auch das progressionsfreie Überleben (PFS) war unter SUN signifikant länger (15,3 vs. 25,1 Monate; p<0,0001).1 Daher wurden die Leitlinien der EAU (European Association of Urology) dahingehend adaptiert, dass Nivo + IPI für Patienten mit IM und ungünstigem Risiko in der Erstlinie empfohlen werden. Patienten mit günstigem Risiko sollten weiterhin SUN oder Pazopanib erhalten.2 Wenn auch die EMA (European Medicines Agency) initial (Juli 2018) die Zulassung verweigerte3 – was massiv kritisiert wurde –, hat sie inzwischen am 15. November 2018, also kurz nach der ÖGU-Jahrestagung, eine positive Opinion gemäß der Empfehlung in den EAU-Guidelines für die Kombination erteilt.4 <h2>TKI + CPI – der nächste Therapiestandard?</h2> Von der IO ist bekannt, dass es Langzeit- Responder gibt, die auch nach Beendigung der Therapie progressionsfrei bleiben. Demgegenüber wird bei TKI (Tyrosinkinase- Inhibitoren) ein rasches Ansprechen beobachtet, aber bislang kann noch kein Langzeitüberleben erzielt werden.5 Die Kombination einer IO mit einem TKI ist daher die Rationale, die erstmals in der Phase-III-Studie JAVELIN Renal 101 erfolgreich praktiziert worden ist: Therapienaive Patienten mit mRCC und einer Klarzellkomponente wurden zum Erhalt von Avelumab + Axitinib vs. SUN randomisiert. Das mediane PFS (mPFS) betrug in der Gesamtpopulation 12,5 vs. 8,4 Monate und war mit den Ergebnissen in der PD-L1-positiven Population (13,3 vs. 8,2 Monate) vergleichbar (beide p- Werte <0,0001). Alle Subgruppen haben von der Kombination profitiert (Abb. 1). Die ORR betrug 51 vs. 26 % .6 &bdquo;Ein Meilenstein im Vergleich zu den Resultaten, die wir bislang erzielen konnten“, merkte Marszalek an. In einer Phase-I-Studie zu Pembrolizumab und Axitinib wurden sogar ORRRaten von 73,1 % und eine PFS-Dauer von 20,9 Monaten verzeichnet.7 In einer Pressemitteilung vom 18. Oktober 2018 wurde verkündet, dass die Phase-III-Studie KEYNOTE- 426 die erste Studie zur Kombination einer IO mit einem TKI (Pembro + Axitinib) ist, in der beide primären Endpunkte – OS und PFS – in der Erstlinie beim mRCC erreicht worden sind.8 Die Präsentation der Ergebnisse wird mit Spannung erwartet. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Urologik_Uro_1901_Weblinks_uro_1901_s28_abb1.jpg" alt="" width="550" height="419" /> <h2>IO beim metastasierten Urothelkarzinom</h2> Die Cisplatin-basierte Erstlinientherapie, mit der eine OS-Dauer von 14–15 Monaten erzielt werden kann, ist seit 2005 der SOC für fitte Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom (mUC).9 De facto sind jedoch >50 % der Patienten für eine Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet. 10 &bdquo;Die Situation bezüglich therapeutischer Alternativen in diesem Setting war bislang unbefriedigend“, konstatierte Univ.-Prof. Dr. Richard Zigeuner, Medizinische Universität Graz. Mittlerweile haben es die CPI in die Erstlinientherapie beim mUC geschafft. Mit Atezolizumab (Atezo) ist es gelungen, eine mit Cisplatin vergleichbare OS-Dauer von 15,9 Monaten zu erreichen. Die numerische Differenz bei Analyse nach PD-L1-Status war nicht statistisch signifikant.11 Eine &bdquo;therapy beyond progression“ (TBP) war in dieser Phase-II-Studie (IMvigor 210) erlaubt (Abb. 2). Interessant ist, dass es unter TBP noch Patienten gab, bei denen eine komplette (CR) oder partielle Remission (PR) und ein mOS von 8,6 Monaten ab TBP erzielt werden konnten.12 Neben Atezo ist gegenwärtig auch Pembro in diesem Setting zugelassen. Für die Zweitlinientherapie sind Atezo, Pembro und Nivo zugelassen. Während unter Atezo keine signifikante OS-Verlängerung (11,1 vs. 10,6 Monate; p=0,41) vs. Chemotherapie (CTx) nachgewiesen werden konnte,13 war das OS unter Pembro mit 10,3 vs. 7,4 Monate (p=0,002) signifikant länger als im CTx- Arm. Der OS-Vorteil in der Studie KEYNOTE- 045 mit Pembro wurde nicht zum Preis einer höheren Nebenwirkungs(AE)- Rate erkauft – im Gegenteil: Unter der CTx traten v. a. mehr AE der Grade 3/4 auf als unter der IO.14 Nivo wurde als Monotherapie untersucht; das mOS betrug 8,74 Monate. Bei Stratifizierung nach dem PD-L1-Status (< vs. ≥1 % ) zeigte sich ein klarer OS-Vorteil für Patienten mit einem PD-L1-Expressionslevel ≥ vs. <1 % (11,3 vs. 5,95 Monate).15 Die EAU-Guidelines für das mUC wurden entsprechend diesen Studienergebnissen upgedatet und Empfehlungen für die IO wurden ausgesprochen.16 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Urologik_Uro_1901_Weblinks_uro_1901_s28_abb2.jpg" alt="" width="550" height="379" /> <h2>Hormonsensitives PCa</h2> Seit der Einführung der Androgendeprivationstherapie (ADT) beim hormonnaiven metastasierten Prostatakarzinom (PCa) hat es 75 Jahre gedauert, bis durch Kombinationsstrategien eine Verlängerung des mOS erzielt werden konnte. Im Mono-ADT-Arm der Studie STAMPEDE wurde ein mOS von 45 Monaten verzeichnet.17 Demgegenüber konnte durch den Zusatz von Docetaxel (Doce) eine Verlängerung auf 65 Monate erreicht werden.18 Ebenso konnte in den Studien LATITUDE und STAMPEDE gezeigt werden, dass der Zusatz von Abirateron (ABI) zur ADT zu einer signifikanten OS-Verlängerung führt (HR: 0,62 bzw. 0,63; das mOS war zum Zeitpunkt dieser Auswertung noch nicht erreicht).19, 20 In einer Subgruppenanalyse wurde die Gleichwertigkeit der beiden Kombinationen festgestellt, die Rate an febrilen Neutropenien der Grade >3 war im Doce-haltigen vs. den ABI+ADT-Arm (1 % ) deutlich höher.21 <h2>Metastasiertes kastrationsresistentes PCa (mCRPC)</h2> Beim mCRPC kommt es darauf an, ob die Patienten bereits ABI oder Doce erhalten haben – dazu liegen gegenwärtig keine Daten vor. &bdquo;Bei der Therapieentscheidung sollte der Krankheitsverlauf berücksichtigt werden“, erklärte Univ.-Prof. Dr. Gero Kramer, MedUni Wien, und er erläuterte: &bdquo;Wenn Patienten22 über überzeugende Daten verfügen. Erfolgt die Progression zwischen sechs und zwölf Monaten, sollte eine individuelle Therapieentscheidung erfolgen.“ Zu den optimalen Sequenzen muss noch viel geforscht werden: Zurzeit ist u. a. die Phase-IV-Studie CARD (NCT02485691) im Gange, in der mCRPC-Patienten, bei denen innerhalb von 12 Monaten unter den Androgenrezeptor- gerichteten Therapien (ART) mit ABI oder Enzalutamid (ENZA) eine Progredienz eingetreten ist, im 1:1-Design zu Cabazitaxel oder zum Switch auf die zweite verfügbare ART (ABI oder ENZA) randomisiert werden. <h2>Zielgerichtete Therapien – PARP-Inhibition</h2> Das PCa ist ein heterogener Tumor, bei dem gegenwärtig die molekulare Stratifizierung noch kein etablierter Bestandteil für die Therapieentscheidung ist.23 &bdquo;Zunehmend wird auch der Humangenetiker im Tumorboard eine Rolle spielen, denn ein nicht unerheblicher Anteil an Patienten weist Keimbahnmutationen auf“, berichtete Prof. Dr. Bernd Wullich vom Universitätsklinikum Erlangen, an dem das molekulare Tumorboard bereits etabliert ist. In Erlangen kommt ein 170 Gene umfassendes Panel zum Einsatz, um potenzielle Targets zu identifizieren. Mateo et al. haben den PARP-Inhibitor Olaparib – der beim Ovarialkarzinom bereits seit 2014 zugelassen ist24 – an mCRPC-Patienten mit Defekten in den DNA-Reparaturgenen untersucht. Die Patienten waren massiv vortherapiert und dennoch konnte bei 14 von 16 auswertbaren Patienten eine Response im Ausmaß von 88 % erzielt werden.23 Gegenwärtig werden PARP-Inhibitoren im mCRPC-Setting bei Nachweis von Defekten in der homologen Rekombination aktiv in klinischen Studien untersucht. So erfolgt in der Phase-III-Studie TRITON III (NCT02975934) die Randomisierung zu Rucaparib vs. Doce/ENZA oder ABI. In PROfound (NCT02987543), ebenfalls einer Phase-III-Studie, werden die Patienten zu Olaparib vs. ABI oder ENZA randomisiert – um nur einige Beispiele zu nennen. Quelle: Vorträge zum Thema „Medikamentöse Tumortherapie und Genetik“ am 9. November im Rahmen der Österreichischen Jahrestagung für Urologie und Andrologie, 9.-10. November, Linz <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Motzer R et al.: N Engl J Med 2018; 378: 1277-90 2 www.uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-RCC-Guidelines- 2018-large-text.pdf* 3 www.kcsn.org.uk/negative- ema-opinion-ipilimumab-nivolumab-combination* 4 www.ema.europa.eu/documents/smop/chmp-post-authorisation- summary-positive-opinion-yervoy-ws-1278_ en.pdf* 5 Ribas A et al.: Clin Cancer Res 2012; 18: 336-41 6 Motzer R et al.: ESMO 2018; Abstr. #LBA6_PR 7 Atkins M et al.: ASCO GU 2018; Abstr. #579 8 www.businesswire. com/news/home/20181018005409/en/Merck%E2 % 80%99s-KEYTRUDA%C2 % AE-pembrolizumab-Combination- Pfizer%E2%80%99s-Inlyta%C2 % AE-axitinib* 9 Von der Maase H et al.: J Clin Oncol 2005; 23: 4602-8 10 Galsky MD et al.: Lancet Oncol 2011; 12: 211-4 11 Balar AV et al.: Lancet 2017; 389: 67-76 12 Necchi A et al.: Ann Oncol 2017; 28: 3044-50 13 Powles T et al.: Lancet 2018; 391: 748-57 14 Bellmunt J et al.: N Engl J Med 2017; 176: 1015- 26 15 Sharma P et al.: Lancet Oncol 2017; 18: 312-22 16 www.uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscleinvasive- and-metastatic* 17 James ND et al.: Eur Urol 2015; 67: 1028-38 18 James ND et al.: Lancet 2016; 387: 1163-77 19 Fizazi K et al.: N Engl J Med 2017; 377: 352-60 20 James ND et al.: N Engl J Med 2017; 377: 338-51 21 Sydes MR et al.: Ann Oncol 2018; 29: 1235-48 22 De Bono JS et al.: Lancet 2010; 376: 1147-54 23 Mateo J et al.: N Engl J Med 2015; 373: 1697-708 24 www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/lynparza#author-isation-details-section * Zugriff: 17. November 2018 </div>

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