EULAR 2016

Treffpunkt für Europas Rheumatologen

Jatros

15.09.2016

Auf ihrer Jahrestagung 2016 in London stellte die European League Against Rheumatism eine rekordverdächtige Zahl neuer Therapieempfehlungen vor. Hier gab es gerade in den kleineren rheumatischen Fächern erheblichen Nachholbedarf. Bei den großen Rheumaentitäten halten jetzt die Biosimilars Einzug, und mit den „small molecules“ bewerben sich jetzt auch in Europa zwei Kandidaten für die orale Therapie der rheumatoiden Arthritis. Hinsichtlich der Biomarker herrscht dagegen Enttäuschung. <hr /> Mit der steigenden Zahl wirksamer Therapieoptionen ist der Arzt nach Ansicht von Prof. Ronald van Vollenhoven, Stockholm, immer stärker auf Biomarker zur Auswahl der Medikation und Therapiesteuerung angewiesen. Ein möglicher Kandidat ist beispielsweise das Zytokin Survivin. Erhöhte Serumspiegel weisen auf ein schlechtes Ansprechen auf eine Basistherapie mit Methotrexat (MTX) hin.1 Ein alternativer Ansatz sind Assays mit mehreren Biomarkern zur Erhöhung der prädiktiven Aussagekraft. In der SWEFOT-Studie zeigten 21 % der RA-Patienten mit hohen Werten in einem Assay aus 12 Biomarkern bei Baseline in der Folge eine radiologisch nachweisbare Progression der Gelenkschäden im Gegensatz zu den Patienten mit niedrigen Biomarker-Scores, von denen bei keinem eine Progression auftrat.2, 3 Jedoch äußerte sich Univ.-Prof. Josef Smolen, Wien, kritisch: Trotz großer Anstrengungen in der Biomarkerforschung bewertete er die Ergebnisse als enttäuschend. Sie hätten bisher keine höhere prädiktive Aussagekraft erbracht als die bisher bekannten Prädiktoren C-reaktives Protein, Autoantikörper sowie die klinische Krankheitsaktivität. Damit sieht er das Ziel einer individuellen Therapiesteuerung über Aussagen auf Gruppenbasis noch nicht erreicht. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1605_Weblinks_Seite86.jpg" alt="" width="381" height="523" /> <h2>&bdquo;Small molecules“ auf dem Vormarsch</h2> Wie bereits auf dem ACR 2015 wurden in London zahlreiche Studien zu neuen &bdquo;small molecules“, vor allem aus der Gruppe der Inhibitoren der Januskinase (JAK), vorgestellt. Die Ablehnung von Tofacitinib zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) durch die europäische Zulassungsbehörde EMA 2013 wurde vor allem mit Sicherheitsrisiken aufgrund erhöhter Inzidenzen von Infektionen und Lymphomen begründet. Neue Langzeitdaten aus kontrollierten klinischen Studien sowie aus der Routineversorgung bis zu einer Dauer von sieben Jahren zeigen nun Tofacitinib als klinisch und radiologisch wirksam sowie auch als sicher – ohne Hinweise auf die seinerzeit beanstandeten Sicherheitssignale.4–6 Inzwischen gibt auch zwei positive Phase-III-Studien zur Therapie mit Tofacitinib 5 und 10mg/bid bei Patienten mit aktiver PsA. Für die SpA liegen positive Daten aus Phase-II-Studien vor.7 Die Phase-III-Studie RA-BEACON weist darauf hin, dass Baricitinib eine wichtige neue Therapieoption auch bei therapierefraktären Patienten (Vortherapie mit cs DMARDs sowie Versagen oder Unverträglichkeit von TNF-α-Inhibitoren) sein kann. Den primären ACR20-Endpunkt in Woche 12 erreichten gegenüber Placebo 55 vs. 27 % (p<0,001); bei einem vorher verabreichten TNF-α-Inhibitor waren es 64 % . In Woche 12 und 24 zeigten unter 4mg Baricitinib 28 bzw. 29 % der Patienten ein ACR50-Ansprechen (p<0,01 bzw. p<0,001 vs. Placebo). Ein ACR70-Ansprechen nach 3 und 6 Monaten erreichten 11 bzw. 17 % unter 4mg Baricitinib (p<0,01 bzw. p<0,001 vs. Placebo).8, 9 In der Phase-III-Studie RA-BEAM schnitt der Baricitinib-Arm nach 12 Wochen signifikant besser auf der WPAI-RA-Skala (&bdquo;Work Productivity and Activity Impairment - Rheumatoid Arthritis“) ab als die Patienten unter Adalimumab 40mg oder Placebo.10 Eine Analyse der Sicherheitsdaten aller bisher im klinischen Baricitinib-Studienprogramm behandelten Patienten (n=3.464; 4.214,2 Patientenjahre) zeigt ein konsistentes Profil über alle Studien und Patientengruppen hinweg. In randomisierten, kontrollierten Studien traten unter Baricitinib im Vergleich zu Placebo oder aktiven Komparatoren keine vermehrten Studienabbrüche, Malignome oder ernste Infektionen auf. Im Vergleich zu Placebo wurden häufiger Infektionen mit Herpes zoster beobachtet. Opportunistische Infektionen oder Anzeichen für vermehrte Sicherheitssignale mit zunehmender Therapiedauer gab es nicht.11 <h2>2017 gleich zwei Neuzulassungen?</h2> Für Tofacitinib wurde inzwischen erneut die EU-Zulassung beantragt, auch für Baricitinib wurde das Zulassungsdossier bei der EMA eingereicht. Bei positivem Votum könnten 2017 in Europa damit erstmals gleich zwei &bdquo;small molecules“ zur Verfügung stehen. Erst in der Phase II/III der klinischen Entwicklung sind die beiden selektiven JAK1-Inhibitoren Filgotinib (GLPG0634) und ABT-494. In der placebokontrollierten Phase-IIb-Studie DARWIN 1 wurde Filgotinib in mehreren Dosierungen (50, 100 oder 200mg/qd sowie 25, 50 und 100mg/bid) plus MTX untersucht. Dabei wurden in allen Verum-Armen nach 12 Wochen gegenüber Placebo signifikant bessere ACR20-, ACR50- und ACR70-Responses erzielt.12 In der Phase-IIb-Studie DARWIN 2 ging unter Filgotinib 200mg/d plus MTX nach 24 Wochen gegenüber Placebo die Krankheitslast im HAQ-DI signifikant zurück. Darüber hinaus trat eine signifikante Besserung in wichtigen patientenassoziierten Endpunkten wie Schmerzen, physische Funktion, Fatigue und Lebensqualität ein.13 ABT-494 wird gegenwärtig in einem umfangreichen Studienprogramm bei unterschiedlichen RA-Patientenpopulationen untersucht, mit und ohne MTX bei Patienten nach Versagen bzw. Intoleranz von MTX und anderen konventionellen DMARDs (csDMARDs) bzw. TNF-α-Inhibitoren sowie als Monotherapie bei MTX-naiven Patienten. Weitere placebokontrollierte Studien laufen bei Patienten mit M. Crohn. Bislang haben sich in der klinischen Entwicklung nur JAK1- oder JAK1/2-Inhibitoren etabliert. Mit dem nach Angaben der Entwicklungsfirma ersten selektiven JAK3-Inhibitor will man andere Muster inflammatorischer Zytokine adressieren. Bislang befindet sich die Substanz noch in der tierexperimentellen Entwicklung.14 <h2>Biosimilars: cave Antikörper!</h2> Nach Infliximab ist in der EU seit 2016 jetzt auch Etanercept als Biosimilar zugelassen. Für Diskussionsstoff sorgte eine Studie mit 250 Patienten mit RA oder SpA, die zuerst mit dem Infliximab-Original behandelt wurden, worauf 126 Patienten (50,4 % ) Anti-Infliximab-Antikörper entwickelten. Nach der Umstellung auf ein Infliximab-Biosimilar (CT-P13) entwickelten alle Antikörper-positiven Patienten auch Anti-Infliximab-Antikörper gegen das Biosimilar. Die EULAR reagierte darauf mit der Empfehlung, Patienten mit Antikörpern gegen das Infliximab-Original nicht auf Infliximab-Biosimilars umzustellen.15 In London wurden darüber hinaus zahlreiche Studien zu Rituximab- und Adalimumab-Biosimilars vorgestellt. Praktische Erfahrungen aus der Routineversorgung fehlen jedoch noch. In Dänemark sollen gemäß den 2015 erschienenen Leitlinien alle Patienten mit entzündlichen Rheumaerkrankungen, die mit dem Original-Infliximab behandelt werden, auf ein Biosimilar (Remsima) umgestellt werden. In der Registerstudie DANBIO wurden die Verläufe von 647 Patienten mit RA (n=300), PsA (n=96), SpA (n=219) und anderen Erkrankungen (n=32) über drei Monate vor und nach der medizinisch nicht indizierten Umstellung ausgewertet. Die Patienten waren ≥4 Jahre auf das Original-Infliximab eingestellt. Die Krankheitsaktivität blieb laut den Autoren &bdquo;größtenteils“ unverändert, insgesamt 10 % der Gesamtgruppe entwickelten einen Flare. Insgesamt 45 Patienten brachen die Behandlung mit dem Biosimilar vorzeitig ab: ungenügende Wirksamkeit (n=20), Tumorerkrankung (n=3), Remission (n=3), allergische Reaktionen (n=3), Infektionen (n=2), Hautexantheme (n=2), unspezifische Gründe (n=13).16 <h2>Leitlinien, Leitlinien, Leitlinien …</h2> Bei großen Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises wie der RA hat man sich inzwischen an regelmäßige Updates im 1- bis 2-Jahres-Rhythmus gewöhnt. In London wurden darüber hinaus auch viele längst überfällige Aktualisierungen wie zur Therapie des Morbus Behçet (letzte Version: 2008), der Gicht (2006)17 oder der Fibromyalgie (2005) vorgestellt. Gleichzeitig wurde der neue Anti-IL17A-Antikörper Secukinumab in die Empfehlungen zur Therapie der aktiven PsA und SpA aufgenommen. Die Inzidenz der Gicht steigt in den Industrieländern seit Jahren an. Die in der Literatur angegebenen Prävalenzen von 2,5 % in Europa und 3,9 % in den USA sind längst überholt, so Prof. Lennart Jacobsson, Göteborg. Die neuen EULAR-Empfehlungen zur Therapie der Gicht unterscheiden sich in einigen Aspekten von den Leitlinien des American College of Rheumatology (ACR) aus dem Jahr 2012.18 Die ACR empfiehlt – ebenso wie die neue S2e-Leitlinie zur fachärztlichen Versorgung der Gichtarthritis der deutschen Rheumatologen19 – bei symptomatischer Hyperurikämie als Mittel der ersten Wahl eine harnsäuresenkende Therapie mit einem Xanthinoxidaseinhibitor wie Febuxostat oder Allopurinol sowie eine begleitende antiinflammatorische Prophylaxe. Der Harnsäurewert sollte in beiden Leitlinien auf einen Zielwert von unter 6mg/dl gesenkt werden. Im Gegensatz dazu empfiehlt die EULAR als Mittel der ersten Wahl nur Allopurinol. Febuxostat ist erst nach Allopurinol-Versagen indiziert. Diese Unterscheidung wurde nach Auskunft der EULAR-Leitlinienautoren nicht aufgrund von Wirkunterschieden getroffen, sondern aus Gründen der Therapiekosten, der Effektivität beider Medikamente bei voller Dosis sowie unterschiedlicher Zulassungen in der EU.17 Die neuen EULAR-Empfehlungen zur Therapie der Fibromyalgie fokussieren zunächst auf nicht medikamentöse Ansätze: Verbesserung der Lebensqualität mit aeroben Übungen und Krafttraining. Für Akupunktur, Hydrotherapie und meditative Bewegungsübungen sieht die EULAR-Taskforce nur eine geringe Evidenz. Auf der nächsten Stufe folgen differenzierte medikamentöse Interventionen je nach Symptomlage (Depressivität, Ängstlichkeit, Schmerzen). Psychotherapeutisch besteht für die kognitive Verhaltenstherapie die höchste Evidenz.20 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Levitsky A et al: BMC Med 2015; 13: 247 2 Hambardzumyan K et al: Ann Rheum Dis 2015; 74(6): 1102-9 3 van Vollenhoven R et al: EULAR 2016, Abstract SP0129 4 Strand V et al: EULAR 2016, Abstract THU0165 5 Castañeda O et al: EULAR 2016, Abstract AB0396 6 Bergrath E et al: EULAR 2016, Abstract SAT0165 7 van der Heijde et al: EULAR 2016, Abstract OP0002 8 Satellitensymposium &bdquo;Evolution or revolution in RA clinical practice? Ask the experts“ (Veranstalter: Medscape Education, unterstützt von Eli Lilly, Indianapolis), EULAR 2016, 9. Juni 2016 9 Genovese M et al: N Engl J Med 2016; 374: 1243-52 10 Keystone E et al: EULAR 2016, Abstract THU0609 11 Smolen J et al: EULAR 2016, Abstract THU0166 12 Westhovens R et al: EULAR 2016, Abstract OP0224 13 Genovese M et al: EULAR 2016, Abstract THU0167 14 Telliez JB et al: EULAR 2016, Abstract OP0155 15 Ruiz-Argüello B et al: EULAR 2016, Abstract OP0015 16 Glintborg B et al: EULAR 2016, Abstract OP0225 17 Richette P et al: Ann Rheum Dis 2016; published online July 25 18 Khanna D et al: Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64(10): 1447-61 19 Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V. (DGRh) AWMF-Registriernummer 060-005. <a href="http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/060-005.html" target="_blank">http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/060-005.html</a> 20 Williams DA: EULAR 2016, Abstract SP0052 </div>

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