Rheumatologie: Wie entscheidend ist die Dauer der B-Zell-Depletion?

Bispezifische T-Zell-Engager („T-cell engagers“, TCE) werden als neue Option für schwer therapierefraktäre Autoimmunerkrankungen untersucht. Besonders die Erfahrungen mit dem CD19×CD3-T-Zell-Engager Blinatumomab und dem CD20×CD3-Antikörper Mosunetuzumab zeigen, dass eine rasche B-Zell-Depletion klinisch wirksam sein kann, dass aber der Effekt nach B-Zell-Repopulation verloren gehen kann. Daraus ergibt sich die Frage, ob auf eine intensive Induktion eine Erhaltungstherapie folgen sollte.

Blinatumomab besteht aus zwei über einen Linker verbundenen scFv-Fragmenten. Eines bindet CD3 auf T-Zellen, das andere CD19 auf B-Zellen. Das Molekül besitzt keine Fc-Domäne und hat eine sehr kurze Halbwertszeit von etwa 2,1 Stunden. Daher wird es als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht. Diese Pharmakokinetik erlaubt eine gut steuerbare Exposition, macht die Anwendung aber aufwendiger als bei länger wirksamen Antikörperformaten.^1,2

Eine wichtige frühe rheumatologische Erfahrung stammt nicht aus einem Einzelfall, sondern aus einer 2024 publizierten Serie von sechs Patient:innen mit Multidrug-refraktärer rheumatoider Arthritis. Niedrig dosiertes Blinatumomab führte bei allen sechs zu einer B-Zell-Depletion und zu einem raschen Rückgang der klinischen Krankheitsaktivität; auch Synovitis und Autoantikörper nahmen ab. Klinisch relevantes CRS wurde in dieser kleinen Serie nicht beobachtet. Nach der Depletion repopulierte das B-Zell-Kompartiment überwiegend mit naiven, nicht klassengewechselten B-Zellen – ein Befund, der als Hinweis auf einen immunologischen Reset interpretiert wurde.¹

Anti-Synthetase-Syndrom: Induktion plus Rituximab

Eine 2026 publizierte Fallserie untersuchte fünf Patient:innen mit schwerem, therapierefraktärem Anti-Synthetase-Syndrom (ASyS). Alle waren Anti-Jo1-positiv und hatten auf mindestens vier immunmodulatorische Therapien einschließlich Rituximab unzureichend angesprochen. Blinatumomab wurde mit 9 µg/Tag über fünf Tage und anschließend mit 14 µg/Tag über sieben Tage kontinuierlich infundiert; die im Ausgangsmanuskript genannten Milligramm-Dosen sowie eine neuntägige zweite Dosierungsphase waren fehlerhaft. Anschließend wurde Rituximab als Erhaltungstherapie eingesetzt.²

Unter Blinatumomab kam es zu einer raschen, vollständigen Depletion peripherer CD19-positiver B-Zellen und zu einer deutlichen Reduktion im Muskelgewebe. Myositisparameter, Muskelkraft und Belastbarkeit besserten sich, die interstitielle Lungenerkrankung stabilisierte sich. Auch die Anti-Jo1-Titer nahmen zunächst ab.² Besonders deutlich zeigte sich der Zusammenhang zwischen B-Zell-Depletion und Krankheitskontrolle bei Patientin 1: Mit der B-Zell-Repopulation stiegen Anti-Jo1-Titer und Entzündungsparameter erneut an, begleitet von einem Myositisrezidiv. Eine erneute Blinatumomab-Induktion mit anschließenden Rituximab-Gaben führte wiederum zum klinischen Ansprechen. Unter anhaltender B-Zell-Suppression sanken die Anti-Jo1-Titer weiter, und die glukokortikoidfreie Krankheitskontrolle blieb im Follow-up erhalten. CRS trat bei zwei der fünf Patient:innen auf (Grad 3 bzw. Grad 2); zudem wurden Infektionen beobachtet, darunter eine Pneumonie nach Reinduktion.²

Systemische Sklerose: Blinatumomab ohne Erhaltung nicht dauerhaft

Eine französische Fallserie mit fünf Patient:innen untersuchte einen einzelnen 14-tägigen Blinatumomab-Zyklus bei schwerer, therapierefraktärer Anti-Topoisomerase-I-positiver systemischer Sklerose. Das dort verwendete Schema betrug 9 µg pro Tag für sieben Tage, gefolgt von 28 µg pro Tag für weitere sieben Tage. Eine Erhaltungstherapie wurde nicht gegeben.³

Alle Patient:innen erreichten rasch eine periphere CD19-B-Zell-Depletion. Bei vier von fünf kam es jedoch bereits innerhalb eines Monats zur B-Zell-Repopulation. Nach drei Monaten wurden moderate Verbesserungen der Hautfibrose, vorübergehende Verbesserungen der Lungenfunk-tion und günstigere patientenberichtete Ergebnisse beobachtet. Zwischen Monat drei und sechs erlitten jedoch alle Patient:innen einen klinischen Rückfall, sodass bei den meisten die immunsuppressive Therapie wieder aufgenommen wurde. Die Studie stützt damit die Annahme, dass ein einzelner Blinatumomab-Zyklus bei SSc zwar kurzfristige Effekte erzielen kann, aber keine verlässliche Dauerwirkung gewährleistet.³

Mosunetuzumab bei GPA: tiefe CD20-Depletion im Gewebe

Mosunetuzumab ist ein CD20×CD3-bispezifischer T-Zell-Engager. In einem publizierten Fall wurde es bei einer 38-jährigen Patientin mit schwerer Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) eingesetzt. Die Patientin hatte Manifestationen der oberen Atemwege, Haut- und Gelenkbeteiligung sowie einen großen retroorbitalen entzündlichen Pseudotumor; eine Biopsie zeigte nekrotisierende granulomatöse Entzündung und Vaskulitis. Nach mehreren Therapien war es zuletzt unter Cyclophosphamid früh zu einem klinischen und serologischen Rückfall gekommen.⁴

Bei granulomatösen GPA-Läsionen kann die zytotoxische Wirksamkeit von Rituximab im Gewebe begrenzt sein; von einer „begrenzten Gewebetoxizität“ zu sprechen, wäre fachlich missverständlich. Für die Therapieentscheidung war außerdem relevant, dass in GPA-Granulomen in früheren histologischen Untersuchungen keine CD56-positiven NK-Zellen nachweisbar waren. Da Obinutuzumab seine Wirkung teilweise über Fc-vermittelte Effektorzelldepletion entfaltet, wurde in diesem konkreten Fall ein T-Zell-redirektierender Ansatz mit Mosunetuzumab gewählt.⁴

Nach Mosunetuzumab kam es zur B-Zell-Depletion, serologischen Remission und deutlichen klinischen Besserung. Prednisolon konnte vollständig abgesetzt werden. Der Birmingham Vasculitis Activity Score lag an Tag 90 und 200 bei 0; auch nach 200 Tagen bestand ohne zusätzliche Immunsuppression eine klinische und serologische Remission. Ein CRS trat nicht auf.⁴

Beim EULAR-Kongress 2026 in London wurde ein 12-Monats-Follow-up vorgestellt. Nach sechs Monaten war Rituximab zur Konsolidierung beziehungsweise Erhaltung begonnen worden; die Patientin blieb glukokortikoidfrei in Remission. Die Quellenangabe des Ausgangsmanuskripts ist entsprechend auf EULAR 2026 in London zu korrigieren.⁵

Wie lange muss B-Zell-Depletion aufrechterhalten werden?

Die bisherigen Fallserien liefern ein konsistentes biologisches Signal: Eine TCE-Induktion kann auch nach vorherigem Versagen von Rituximab eine tiefere Depletion im Blut und im betroffenen Gewebe erreichen. Entscheidend für die Dauerwirkung scheint jedoch zu sein, ob pathogene B-Zell-Populationen nach der Induktion erneut entstehen können. In der ASyS-Serie war eine B-Zell-Repopulation bei einer Patientin unmittelbar mit serologischem und klinischem Rezidiv verknüpft; eine engmaschige Rituximab-Erhaltung nach Reinduktion war dagegen mit anhaltender Krankheitskontrolle assoziiert.²

Daraus lässt sich noch kein allgemein gültiges Erhaltungsschema ableiten. Die Fallserien waren klein, nicht randomisiert und als Compassionate-Use-Behandlungen durchgeführt worden. Dennoch sprechen sie dafür, die TCE-Therapie nicht allein als einmalige „Reset“-Intervention zu betrachten, sondern Induktionsintensität, Gewebedepletion und anschließende B-Zell-Kontrolle als zusammenhängende Strategie zu untersuchen.

Grenzen der B-Zell-Strategie bei Fibrose

Nicht alle Krankheitskomponenten lassen sich durch B-Zell-Depletion kontrollieren. Bei systemischer Sklerose resultieren Organschäden aus Autoimmunität, Vaskulopathie und Fibrose. Fibrotische Prozesse können sich nach immunologischer Initiierung teilweise verselbstständigen, weshalb selbst eine tiefe B-Zell- oder Plasmazelldepletion bestehende Fibrose nicht zwingend reversiert.⁶

Ein präklinischer Ansatz richtet sich daher gegen seneszente Fibroblasten. Merkt et al. identifizierten NKG2A als zentralen inhibitorischen Checkpoint auf NK-Zellen im fibrotischen Lungengewebe. Im Bleomycin-Mausmodell reaktivierte die gezielte NKG2A-Blockade NK-Zellen, förderte die Elimination seneszenter Fibroblasten und führte zur Rückbildung der Fibrose.⁷

Fazit

Die frühen Daten zu Blinatumomab und Mosunetuzumab zeigen, dass T-Zell-Engager bei ausgewählten, schwer therapierefraktären Autoimmunerkrankungen eine tiefe B-Zell-Depletion und ausgeprägte klinische Antworten erreichen können. Gleichzeitig illustrieren die Fallserien, dass Repopulation und Rückfall eng miteinander verknüpft sein können. Die Kombination einer TCE-Induktion mit einer anschließenden B-Zell-gerichteten Erhaltung ist deshalb ein plausibles Konzept, dessen optimale Ausgestaltung aber erst in prospektiven Studien bestimmt werden muss. Bei Erkrankungen mit ausgeprägter Fibrose werden zusätzlich Strategien benötigt, die nicht nur das adaptive Immunsystem, sondern auch das fibrotische Gewebe selbst adressieren.