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«Treatable traits»: Was wird aus Asthma und COPD?
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<p class="article-intro">Ein im renommierten Journal «The Lancet» publiziertes Konsensusdokument mit dem Titel «After asthma: redefining airways diseases»<sup>1</sup> dürfte in den kommenden Monaten für heftige Diskussionen innerhalb der pneumologischen Community sorgen. Die «Lancet Commission», die das Papier verfasste, schlägt nämlich vor, sich von der gewohnten Taxonomie der Atemwegserkrankungen zu verabschieden.</p>
<hr />
<p class="article-content"><p>Die Kommission knüpft damit an eine 2016 veröffentlichte Arbeit an, in der gefordert wurde, die Begriffe Asthma und COPD überhaupt zu verlassen, sich stattdessen auf konkrete Phäno- und Endotypen zu konzentrieren und dabei pragmatisch die Behandelbarkeit im Blick zu behalten.<sup>2</sup> Statt von Asthma und COPD solle in Zukunft von «airway disease» gesprochen werden. Der Begriff der «treatable traits» war geboren. Gemeint sind damit sowohl phänotypische als auch endotypische Aspekte der Erkrankung, die sowohl messbar als auch behandelbar sind. Dies sei ein Ansatz im Sinne der «precision medicine», wie Prof. Dr. Ian Pavord von der Universität Oxford, der Erstautor des «Lancet»-Papers, anlässlich der Präsentation des Dokuments forderte. Diese «treatable traits» können stabil sein oder sich im Krankheitsverlauf bzw. infolge der Therapie verändern. Ein und derselbe Patient kann auch von mehreren «treatable traits» betroffen sein.<br /> Viel zu diesem Umdenken beigetragen haben klinische Studien zu Präparaten, die lediglich in Subgruppen der Asthmapopulation Wirksamkeit zeigten. So war die erste Studie mit dem Antikörper Mepolizumab in einer Population von Patienten mit moderatem bis schwerem Asthma ein Fehlschlag.<sup>3</sup> Als man die untersuchte Population auf Patienten mit erhöhter Eosinophilenzahl im Sputum einschränkte, zeigte sich plötzlich eine gute Wirksamkeit.<sup>4</sup> Bei der COPD sind ähnliche Entwicklungen zu erwarten, denn auch hier werden bei einem relevanten Teil der Patienten vermehrt Eosinophile im Sputum gefunden.<sup>5</sup> «Mit der Diagnose COPD unterstellen wir quasi automatisch eine neutrophile Entzündung der Atemwege. Das ist schlicht und einfach falsch», betonte Pavord.</p> <h2>Umdenken im Rahmen von GINA</h2> <p>Wie die Umsetzung aus der Sicht der Global Initiative for Asthma (GINA) aussehen könnte, erläuterte die Vorsitzende des wissenschaftlichen Komitees von GINA, Prof. Dr. Helen Reddel vom Woolcock Institute of Medical Research der Universität Sydney. Die Initiative GINA wurde 1993 von NHLBI und WHO ins Leben gerufen. Sie gab über viele Jahre die «Global Strategy for Asthma Management and Prevention» heraus. Seit 2014 produziert GINA Materialien für das Management von Asthma im allgemeinmedizinischen Alltag – mit dem naheliegenden Ziel einer Reduktion sowohl von Symptomen als auch von Komplikationen. Der Weg dorthin führt, so Reddel, von Ideen über Evidenz zur Translation in den klinischen Alltag. Der Schlüssel zu diesem Vorgehen sind Daten aus wissenschaftlichen Studien.<br /> Reddel betont, dass die Erkenntnisse, die gegenwärtig zu einer Erosion der Taxonomie führen, keineswegs neu sind: «Vor sechzig Jahren gab es einen breiten Konsensus, dass Atemwegserkrankungen heterogene und teilweise überlappende Zustandsbilder sind.» So wurde 1959 der Begriff «Chronic non-specific lung disease » geprägt.<sup>6</sup> Die American Thoracic Society (ATS) hielt 1987 fest, dass Asthma zu einer dauerhaften Atemwegsobstruktion führen könne, während bei vielen COPD-Patienten ein signifikantes Mass an Reversibilität gefunden wird. Dem setzte die ATS 1995 mit einem Statement ein Ende, in dem gefordert wurde, Asthma aufgrund seines inflammatorischen Charakters von der COPD zu separieren, obwohl die ATS auch in diesem Dokument einräumte, dass die Obstruktion im Rahmen einer COPD eine ausgeprägte reversible Komponente haben könne und Patienten mit Asthma nicht selten auch eine irreversible Obstruktion entwickelten.<br /> Ein Verlassen der gewohnten Taxonomie hätte aus Sicht von GINA erhebliche Konsequenzen. Gegenwärtig geht man ja davon aus, dass Asthma und COPD voneinander getrennte Entitäten sind, die anhand spezifischer Kriterien diagnostiziert werden können. Dieses Konzept hatte auch erheblichen Einfluss auf das Design klinischer Studien und den Zulassungsprozess neuer Medikamente. Dies betrifft selbstverständlich auch die Industrie, die sich an den Vorgaben der Zulassungsbehörden orientieren muss und gleichzeitig auch bestrebt ist, für ihre Produkte breite Indikationen zu bekommen. Und es hatte Nebenwirkungen. So wurden zum Beispiel Daten, die diesem Konzept widersprachen, häufig im Review-Prozess ausgesondert. Reddel verweist hier beispielsweise auf Daten zum Auftreten eosinophiler Granulozyten bei COPD, die von der wissenschaftlichen Community schlicht abgelehnt wurden. Reddel weist in diesem Zusammenhang auch auf einen «Flow on»-Effekt hin, der letztlich auch die Planung von akademischen Studien beeinflusst.<br /> Was man sich seitens GINA wünscht, sind mehr und realistischere Daten. Reddel: «Das bedeutet Populationen von Asthma- und/oder COPD-Patienten aus aller Welt mit möglichst wenigen Ausschlusskriterien. Auch Komorbiditäten sollten stärker berücksichtigt werden. Und wir benötigen bessere Endpunkte.» GINA ist diesbezüglich in engem Kontakt sowohl mit den Zulassungsbehörden als auch mit der Industrie. Reddel nennt als eines der in dieser Hinsicht relevanten Projekte die von Astra Zeneca finanzierte NOVELTY- Studie,<sup>7</sup> eine Beobachtungsstudie, in die Patienten mit Asthma und/oder COPD eingeschlossen werden und die der Identifikation von Phänotypen und molekularen Endotypen der Atemwegserkrankung dienen soll. Reddel: «Wir müssen gemeinsam mit der Industrie Biomarker entwickeln, die für Therapieentscheidungen bei Asthma und COPD herangezogen werden können. Das betrifft aber auch Parameter wie die Effekte von Übergewicht oder Umweltverschmutzung. » In diesem Zusammenhang sollte auch die nicht hypothesengeleitete Suche nach relevanten Biomarkern vorangetrieben werden. Konzepte wie Netzwerkanalysen und Systembiologie werden dabei ins Spiel kommen.<br /> Ob es sinnvoll sei, Begriffe wie «Asthma » einfach über Bord zu werfen, sei eine andere Frage. Reddel: «Die Sprache muss den Bedürfnissen entsprechen. Das heisst wir werden breite Termini benötigen, um beispielsweise mit unseren Patienten zu kommunizieren oder die öffentliche Wahrnehmung von Erkrankungen und den davon Betroffenen zu verbessern. Die Verwendung solcher Termini bedeutet jedoch nicht, dass die Therapie nach dem Motto ‹one size fits all› gestaltet werden solle. Eine präzisere Taxonomie wäre wünschenswert. Dafür benötigen wir allerdings auch präzisere Definitionen.»<br /> Im «Lancet»-Paper wird für Asthma eine Aufteilung entlang einer symptomatischen und einer inflammatorischen Achse vorgeschlagen, aus der sich vier «boxes» ergeben: Benigne, prädominant symptomatische, prädominant entzündliche und konkordante Erkrankung (also schweres, sowohl entzündliches als auch symptomatisches Asthma). Daran könne sich die Therapie orientieren. Während bei der benignen Erkrankung symptomatische Behandlung ausreichend ist, profitieren prädominant symptomatische Patienten von lang wirksamen Beta-2-Agonisten oder Antimuskarinika. Beim prädominant entzündlichen Asthma wären inhalative Kortikosteroide in hohen Dosierungen und allenfalls Biologika indiziert. Patienten mit konkordanter Erkrankung benötigen schliesslich das volle Repertoire von LAMA, LABA, inhalativen Steroiden und Biologika.<sup>1</sup> Dass bei diesem Konzept offene Fragen bleiben, räumt auch Pavord ein. Denn nach diesem Schema könnte und sollte man bei Patienten mit benignem oder prädominant symptomatischem Asthma das ICS absetzen. Pavord: «Wir wissen aber nicht, ob das sicher ist, da wir dazu keine Daten haben.» Beim Prinzip sei man sich jedoch recht sicher: Atemwegsdysfunktion und eosinophile Entzündung stellen zwei voneinander unabhängige «treatable traits» dar, die nicht zwingend miteinander korreliert sind und auch getrennt und mit unterschiedlichen Zielsetzungen behandelt werden sollen: die Dysfunktion der Atemwege wegen der Symptomatik und die eosinophile Inflammation wegen des Risikos von Exazerbationen.<br /> Um hier weiterzukommen, benötige man jedoch, so Reddel, grosse Beobachtungsstudien, die klären sollen, wie viele Patienten in welche Box fallen oder in gar keine Box passen bzw. ob die Zuordnung zu einer Box langfristig stabil bleibt oder in Bewegung ist. In diesem Sinne ist auch eine genauere und bessere Validierung der Biomarker erforderlich, sofern auf deren Basis wichtige Therapieentscheidungen getroffen werden sollen. Wie vorsichtig man sein müsse, habe beispielsweise eine Case-Control-Studie gezeigt, die eine deutliche Erhöhung der Zahl von Hospitalisierung wegen Asthma ergab, wenn bei Patienten unter LABA-Therapie die ICSCompliance abnahm.<sup>8</sup></p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: Session «The Lancet Commission on asthma», ERS International
Congress, 12. September 2017, Mailand
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<p><strong>1</strong> Pavord ID: After asthma: redefining airways diseases. The Lancet; published online: Sept. 11, 2017 <strong>2</strong> Agusti A et al.: Treatable traits: toward precision medicine of chronic airway diseases. Eur Respir J 2016; 47(2):410-9 <strong>3</strong> Flood- Page P et al.: A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(11): 1062-71 <strong>4</strong> Haldar P et al.: Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009; 360(10): 973-84 <strong>5</strong> Pavord ID, Agusti A: Blood eosinophil count: a biomarker of an important treatable trait in patients with airway disease. Eur Respir J 2016; 47(5): 1299-303 <strong>6</strong> Ciba: Terminology, definition, and classification of chronic pulmonary emphysema and related conditions. A report of conclusions of a Ciba Guest Symposium. Thorax 1959; 14: 286-99 <strong>7</strong> http://aznoveltyproject.com/ <strong>8</strong> Sadatsafavi M et al.: Dispensation of long-acting β agonists with or without inhaled corticosteroids, and risk of asthma-related hospitalisation: a population-based study. Thorax 2014; 69(4): 328-34</p>
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