Erstmals Phase-III-Daten für spezifische Therapie des chronischen Hustens

Der P2X3-Rezeptor-Antagonist Gefapixant zeigte in zwei Phase-III-Studien im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion der Hustenfrequenz über 24 Stunden bei guter Verträglichkeit.

Rund zehn Prozent der Bevölkerung sind von chronischem Husten betroffen. Am höchsten ist die Prävalenz bei Frauen im mittleren Alter. Die Leitlinie der ERS unterscheidet zwischen unterschiedlichen Phänotypen, die jedoch überlappend auftreten können. Nach Ausschluss behandelbarer Ursachen bleibt ein nicht zu unterschätzender Anteil an Patienten, die unter chronisch refraktärem Husten leiden und mit den heute verfügbaren Mitteln sehr schwer oder auch gar nicht behandelbar sind. Laut ERS hat chronischer, refraktärer Husten nach aktuellem Verständnis in den allermeisten Fällen seine Ursache in einer Hypersensitivität des Nervus Vagus gegenüber unterschiedlichen Stimuli und ist damit eine eigenständige Diagnose und Erkrankung. Im Zuge dieses Hypersensitivitäts-Syndroms sind diverse Pathways, die mit dem Hustenreflex in Zusammenhang stehen, hochreguliert, sodass bereits eine geringgradige Stimulation Husten auslöst. Hinzu kommt der Verlust der suppressiven Kontrolle des Hustenreizes. Eine spezifisch für diese Erkrankung zugelassene Therapie gibt es derzeit nicht.

Einen Ansatz könnte der fast ausschliesslich auf sensorischen Neuronen in den Atemwegen exprimierte, ATP-gesteuerte Ionenkanal P2X3, auch P2X3-Rezeptor genannt, bieten. Strukturell zeigt dieser eine grosse Ähnlichkeit mit nikotinischen Acetylcholin- und Glutamatrezeptoren. Mit Gefapixant wird ein Antagonist am P2X3-Rezeptor gegenwärtig in klinischen Studien untersucht. Die Phase II brachte vielversprechende Ergebnisse, wie zum Beispiel eine Reduktion der Hustenattacken in der Grössenordnung von 40% mit 50 mg Gefapixant im Vergleich zu Placebo.¹

Im Rahmen des ERS-Kongresses wurden nun die Ergebnisse zweier Phase-III-Studien mit Gefapixant vorgestellt. COUGH-1 (NCT03449134) und COUGH-2 (NCT03449147) sind doppelblinde, randomisierte, placebo-kontrollierte, Phase-III-Studien mit Gefapixant in der Indikation refraktärer oder unerklärlicher chronischer Husten (RCC/UCC). In die Studien wurden mehr als 2000 Patientinnen (75% des Studienkollektivs waren Frauen) und Patienten mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren und einer Erkrankungsdauer von durchschnittlich elf Jahren eingeschlossen. Bei Einschluss in die Studie lag der Cough Severity VAS Score ≥40 mm. Das Studienkollektiv wurde in drei Gruppen randomisiert und mit Placebo, Gefapixant 15 mg BID oder Gefapixant 45 mg BID behandelt. Primäre Endpunkte waren die Husten-Frequenz über 24 Stunden nach 12 Wochen (COUGH-1) bzw. nach 24 Wochen (COUGH-2).

In beiden Studien konnte für Gefapixant 45 mg im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion der Hustenfrequenz über 24 Stunden demonstriert werden. Und dies, obwohl der Placebo-Effekt ausgeprägter ausfiel, als dies bei der Planung der Studie erwartet worden war, wie Prof. Dr. Lorcan McGarvey von der Queen's University Belfast anlässlich der Präsentation der Daten betonte. Mit der 15 mg Dosis wurde unter diesen Gegebenheiten allerdings die Signifikanz verfehlt. Unter Gefapixant wurden allerdings signifikant häufiger klinisch relevante Verbesserungen der Lebensqualität erzielt als unter Placebo. Häufigste Nebenwirkungen waren die bereits aus der Phase II bekannten Geschmacksstörungen, von denen Patienten in der 45 mg Gruppe am häufigsten betroffen waren. Schwere unerwünschte Wirkungen waren in allen Gruppen gleich häufig, insgesamt jedoch selten.²