Antiinflammatorische Therapieansätze nach Schlaganfall

Trotz grosser Fortschritte in Therapie und Prävention bleibt der Schlaganfall eine der häufigsten Ursachen für Behinderung und Tod. Immer deutlicher zeigt sich, dass Entzündungsprozesse eine Schlüsselrolle spielen – sowohl in der Akutphase als auch beim Rezidivrisiko. Neu rücken dabei antiinflammatorische Ansätze wie jene mit Colchicin in den Fokus, die künftig neue Wege in der Sekundärprävention eröffnen könnten.

Antiinflammatorische Therapieansätze nach Schlaganfall

Weltweit zählt der Schlaganfall weiterhin zu den führenden Ursachen schwerer und langfristiger Beeinträchtigungen.¹ Neben der konsequenten Kontrolle klassischer zerebrovaskulärer Risikofaktoren rückt zunehmend die Rolle des Immunsystems in der Entstehung ischämischer Hirninfarkte und ihrer Komplikationen in den Fokus translationaler und klinischer Forschung. Bei persistierend hoher Rezidivrate trotz stetiger Verbesserung der Schlaganfallversorgung stellt sich die Frage, wie zuverlässige prädiktive Marker identifiziert und neue Strategien zur Optimierung der Sekundärprävention entwickelt werden können.

Inflammation als pathophysiologischer Schlüsselmechanismus

Nach einem ischämischen Hirninfarkt kommt es sowohl zu einer lokalen als auch zu einer systemischen Immunantwort, die sich in drei Phasen unterteilen lässt.² Unmittelbar nach dem Ereignis kommt es in der hyperakuten Phase zur Freisetzung schadenassoziierter molekularer Muster («damage-associated molecular patterns», DAMPs, die Mustererkennungsrezeptoren («pattern-recognition receptors», PRRs) aktivieren. Dies führt zur Aktivierung angeborener Immunzellen, insbesondere Makrophagen und Monozyten, mit konsekutiver Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie Tumornekrosefaktorα (TNFα) und Interleukin 6 (IL-6). Parallel hierzu wird über das autonome Nervensystem die Mobilisierung von Immunzellen aus dem Knochenmark begünstigt.²

In der zweiten Phase folgt eine systemische Immunsuppression durch Reduktion der zirkulierenden B-, T- und NK-Zellen sowie eines funktionellen Shift von Th1-zytotoxischen T-Zellen hin zu Th2-Helfer-T-Zellen. Diese Phase ist begleitet von einer erhöhten Ausschüttung von antiinflammatorischen Zytokinen wie IL-10 und IL-4. Als zentraler Mechanismus dieser prolongierten Immunsuppression gilt die Aktivierung des sympathischen Nervensystems sowie der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, wobei auch zusätzliche, bislang nicht vollständig geklärte Signalwege diskutiert werden.³ Schliesslich zeigt sich bei einem Teil der Betroffenen eine persistierende, niedriggradige Entzündungsreaktion – eine chronische Inflammation, die unter anderem durch erhöhte Spiegel von C-reaktivem Protein (CRP) und «monocyte chemoattractant protein-1» (MCP-1) gekennzeichnet ist.^4,5

Makroangiopathie und spezifische Zytokinmuster

Nach der TOAST-Klassifikation wird der ischämische Hirninfarkt ätiologisch in fünf Hauptkategorien unterteilt.⁶ Besonders gut untersucht ist die Rolle der Inflammation bei makroangiopathisch bedingten Ischämien im Rahmen atherosklerotischer Gefässveränderungen mit Plaquebildung. Symptomatische Stenosen zeigen eine deutlich stärkere entzündliche Aktivität als asymptomatische. Charakteristisch ist dabei ein persistierendes Zytokinprofil entlang der IL-1β-IL-6-CRP-Achse, die als Ausdruck eines chronischen proinflammatorischen Milieus gilt.^7–10

Immunthrombose als verbindendes Konzept

Entzündung und Thrombose sind eng miteinander verwoben – das Konzept der Immunthrombose beschreibt diese Verbindung eindrücklich. Als wichtiger gemeinsamer Faktor sind dabei die «neutrophil extracellular traps» (NETs) zu nennen, welche zu einer vermehrten Thrombozytenaggregation und Fibrinablagerung führen und in zerebralen Thromben bei ischämischen Hirninfarkten nachgewiesen werden können.^11,12 Diese netzartigen Strukturen entstehen, wenn neutrophile Granulozyten aktiviert werden und in der Folge Matrix zur Opsonisierung von Keimen auswerfen. Als Teil der NETs ist dabei unter anderem die im Blut messbare zellfreie (cf) DNA als potenzieller Biomarker für Thrombuskomposition und Rezidivrate zu nennen.^13–17 Eine weitere wichtige Komponente ist das NLRP3-Inflammasom als zentraler Mediator für vaskuläre Inflammation und Neuroinflammation mit zusätzlicher Aktivierung der Produktion von IL-1β und IL-18, welche ebenfalls zur Plaqueinstabilität beiträgt.¹⁸ Diese Mechanismen könnten mitverantwortlich sein für die trotz leitliniengerechter Therapie weiterhin hohe Rezidivrate bei Patient:innen mit Makroangiopathie.¹⁹

Ein möglicher Treiber bei Vorhofflimmern

Das NLRP3-Inflammasom scheint nicht nur in der Immunthrombose eine zentrale Rolle zu spielen, sondern könnte ebenfalls relevant für die Pathogenese des Vorhofflimmerns sein. In Herzmuskelzellen von Patient:innen mit paroxysmalem wie auch permanentem Vorhofflimmern wurde eine erhöhte NLRP3-Aktivität nachgewiesen.²⁰ Interessanterweise zeigte sich auch, dass die Serumspiegel des hochsensitiven CRPs (hsCRP) nach erfolgreicher Kardioversion in den Sinusrhythmus bei Patient:innen ohne Rezidiv signifikant niedriger lagen als bei jenen mit persistierendem oder erneut auftretendem Vorhofflimmern. Ebenso zeigten sich bereits zu Beginn bei jenen mit Rezidiv innerhalb eines Monats höhere Baseline-hsCRP-Werte.²¹

Mikroangiopathie

Auch bei sogenannten lakunären Ischämien sollte die Rolle von Entzündungsprozessen nicht unterschätzt werden. In mikroangiopathischen Läsionen konnten eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie eine verstärkte Aktivierung von Mikrogliazellen nachgewiesen werden.²² In präklinischen Mausmodellen zeigte sich zudem, dass hypoxisch bedingte Hirnschädigungen mit einer verstärkten Expression des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1-alpha (HIF-1α) einhergehen. Dies führte zu einer erhöhten Expression der Matrix-Metalloproteinase 9 (MMP-9). Nach gezielter Hemmung von MMP-9 durch Minocyclin verbesserte sich die Schädigung der weissen Substanz, was die pathophysiologische Bedeutung dieser Mechanismen unterstreicht.²³

Therapeutische Ansätze

Die Rolle von Colchicin in der Sekundärprävention

In der Kardiologie hat sich Colchicin bereits als wirksame antiinflammatorische Therapie zur Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt etabliert.²⁴ Vor diesem Hintergrund wurde in mehreren klinischen Studien untersucht, ob sich diese Effekte auch auf ischämische Hirninfarkte übertragen lassen. Dabei zeigte sich für den kombinierten Endpunkt aus Hirninfarkt, Myokardinfarkt und Tod ein signifikanter Nutzen der Colchicin-Therapie.²⁵ Für den isolierten Endpunkt eines erneuten Schlaganfalls konnten zwar Trends beobachtet werden, ein eindeutiger Nettonutzen liess sich jedoch bislang nicht belegen. Zu den grössten randomisierten Studien in diesem Kontext zählen der CHANCE-3 Trial²⁶ aus China sowie der europäische CONVINCE Trial.²⁷ Auf dem europäischen Schlaganfallkongress (ESOC) 2025 wurde eine bis dato noch nicht publizierte Subgruppenanalyse der CONVINCE-Studie präsentiert: Unter Colchicin zeigte sich eine Reduktion des kombinierten Endpunkts bei Patient:innen mit frühem CRP-Ansprechen (hsCRP [<2mg/l]) im Vergleich zur Kontrollgruppe oder zu Patient:innen unter Colchicin-Therapie mit relativ höheren CRP-Spiegeln (hsCRP [≥2mg/l]). Dies könnte auf eine Subgruppe hinweisen, bei der eine individualisierte Therapieentscheidung anhand des Inflammationsprofils zielführend sein könnte.²⁸ Darüber hinaus wird ein potenzieller Nutzen bei der Reduktion von Vorhofflimmern durch unspezifische Hemmung des NLRP3-Inflammasoms mittels Colchicin diskutiert, wobei diese Hypothese in Anbetracht der noch unzureichenden Datenlage nicht ausreichend gestützt werden kann.^29,30

Weitere translationale Therapieansätze

Nebst dem Ansatz von Colchicin werden aktuell noch weitere antiinflammatorische Therapieansätze verfolgt. Besonders relevant ist die IL-1β-IL-6-CRP-Achse als mögliches therapeutisches Ziel. Der IL-1β-Inhibitor Canakinumab führte im CANTOS-Trial zu einer signifikanten Reduktion kombinierter kardiovaskulärer Ereignisse.³¹ Des Weiteren senkte der IL-6-Inhibitor Ziltivekimab in der Phase-II-Studie RESCUE bei Patient:innen mit chronischer Niereninsuffizienz und erhöhtem hsCRP (>2mg/l) erfolgreich das CRP-Niveau ohne relevante Nebenwirkungen.³² Derzeit untersucht der noch nicht publizierte ZEUS-Trial (NCT05021835) die klinische Relevanz dieser Ergebnisse.

Auch die in der Pathophysiologie involvierten NETs bzw. die cfDNA werden aktuell in Studien wie dem Phase-II/IIIb-EXTEND-IA-DNase-Trial (NCT05203224) und dem RESCIND Trial (NCT05880524) als therapeutische Targets geprüft. Zudem werden Inhibitoren gegen MCP-1/CCML-2 derzeit in präklinischen Modellen erforscht.³³ Obwohl insgesamt bereits zahlreiche antiinflammatorische Therapieansätze zur Outcome-Optimierung evaluiert wurden, gelang bislang keine erfolgreiche Translation in die klinische Praxis. Zusammengenommen zeigen diese Entwicklungen dennoch eindrücklich, dass die Modulation inflammatorischer Signalwege nicht nur pathogenetische Einsichten vertieft, sondern auch ein vielversprechendes therapeutisches Potenzial in der Schlaganfallprävention birgt.

Literatur: