Une combinaison à risque: diabète et Covid-19

En cas d’infection par le SARS-CoV-2, les patients diabétiques sont exposés à un risque particulièrement élevé. C’est particulièrement vrai pour le diabète de type 1 s’accompagnant d’un mauvais contrôle glycémique. Les experts demandent donc que ce facteur de risque modifiable soit optimisé en période de pandémie. Il n’est donc pas surprenant qu’une session entière ait été consacrée au thème «Covid-19 et diabète» lors de l’édition de cette année du congrès de l’EASD. Mais la médecine personnalisée, qui subdivise les diabétiques de type 2 en de nombreux sous-groupes différents, a également été un sujet important. Et bien évidemment, il ne fallait pas manquer non plus la présentation des derniers résultats d’études.

Risque nettement plus élevé

Selon un récent article publié dans Lancet Diabetes & Endocrinology, environ 30% des 24000 Britanniques décédés du Covid-19 souffraient de diabète. À titre de comparaison, la prévalence du diabète de type 1 au Royaume-Uni est de 0,4% et celle du diabète de type 2 de 4,6%. La mortalité élevée des personnes atteintes de diabète de type 2 en cas de maladie à Covid-19 peut s’expliquer en partie par des facteurs de risque communs tels que l’âge et l’obésité, ou par des comorbidités telles que les maladies cardiovasculaires ou rénales. Cependant, une analyse ajustée pour les comorbidités et les facteurs sociaux a démontré une augmentation du risque de mortalité par un facteur de 2,86 pour le diabète de type 1 et de 1,8 pour le diabète de type 2 par rapport à la population normale.¹

Les données documentent des résultats défavorables

Une recherche sur PubMed sur le thème «Covid-19 et diabète» donne lieu à plus de 1800 publications publiées depuis le début de la pandémie. «Bon nombre de ces publications documentent une association étroite entre des niveaux de glycémie élevés et des issues défavorables telles que la ventilation mécanique, le traitement en unité de soins intensifs et le décès», commente la Prof. Juliana Chan de la Chinese University of Hong Kong. Étant donné qu’un mauvais contrôle de la glycémie entraîne une inflammation systémique, une diminution des défenses immunitaires et souvent également une situation sous-optimale au niveau circulatoire, les patients présentent généralement un risque accru de maladies graves (infectieuses). Ce à quoi il convient d’ajouter que le stress de la maladie aiguë peut également entraîner un déraillement métabolique s’accompagnant d’une hausse incontrôlable de la glycémie et d’un syndrome de défaillance multiviscérale. Il en découle cependant un message clair, déclare J. Chan: «Les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 sont appelés, dans la situation actuelle, à accorder une attention particulière au contrôle de leur glycémie.» Contrairement à l’obésité, par ex., le contrôle glycémique est un facteur de risque qui peut être modifié à court terme. Cela vaut tout particulièrement pour le diabète de type 1, d’autant plus qu’une analyse des données britanniques montre que le diabète de type 1 n’entraîne un risque accru que s’il est mal contrôlé, alors qu’un diabète de type 1 bien contrôlé n’augmente pas le risque de mortalité due à une maladie à Covid-19.²

Médicaments et formes de traitement

On ne peut actuellement pas dire avec certitude si certains médicaments contre le diabète ou certaines stratégies thérapeutiques ont un effet particulièrement favorable ou défavorable sur le pronostic de la maladie à Covid-19, déclare le Prof. Daniel Drucker, du Lunenfeld Tanenbaum Research Institute au Mt. Sinai Hospital de Toronto. Bien que la metformine ait des effets anti-inflammatoires, elle est également associée à un risque accru d’acidocétose diabétique (ACD). Des séries de cas ne font ressortir aucune influence de la metformine en lien avec une maladie à Covid-19, mais des cas d’ACD sont documentés. D. Drucker met en garde contre les réactions hystériques, mais conseille la prudence chez les patients hospitalisés dont la fonction rénale se détériore.

Fait remarquable, les coronavirus utilisent comme récepteurs des enzymes qui jouent également un rôle dans la prise en charge des patients diabétiques. Alors que le virus MERS s’arrime à la DPP-4, le SARS-CoV-2 utilise le récepteur ACE2 comme porte d’entrée dans la cellule. Il en résulte le contexte mécanique d’une vulnérabilité particulière des diabétiques au Covid-19, d’autant plus qu’ACE2 joue également un rôle important dans la sécrétion d’insuline et l’action de l’insuline en périphérie. Au vu de ces effets, la question se pose de savoir si le Covid-19 peut agir directement sur le pancréas et éventuellement provoquer un diabète. Plusieurs rapports de cas ont été publiés, mais la question d’une relation de cause à effet reste ouverte. D. Drucker considère un tel rapport comme peu probable étant donné que, pour autant que l’on sache aujourd’hui, la cellule bêta n’exprime pas les récepteurs ACE2. Ceux-ci se trouvent certes dans le pancréas, mais dans l’épithélium canalaire de cet organe, auquel ils se limitent. Selon D. Drucker, le dernier mot sur cette question n’a pas encore été dit.

Adieu au diagnostic «diabète de type 2»?

Les sociétés américaine et européenne du diabète ADA et EASD ont récemment présenté leur position commune sur la personnalisation de la prise en charge du diabète sous la forme d’un rapport de consensus.³ Le phénotypage et le génotypage dissolvent le «diagnostic générique» diabète de type 2 en une multitude de clusters.

Dans le cadre du congrès de l’EASD, un symposium conjoint de l’EASD et de l’ADA intitulé «ADA/EASD Precision medicine in diabetes initiative» s’est tenu. L’objectif de la médecine personnalisée est d’améliorer la qualité de vie de toutes les personnes concernées par le diabète, a déclaré le DrLouis Philipson, directeur du Kovler Diabetes Center à Chicago. Le cheminement vers une médecine de précision commence par une compréhension plus approfondie de la maladie et l’identification de biomarqueurs spécifiques à la maladie, qui peuvent ensuite être étudiés dans des essais cliniques et intégrés dans des algorithmes. «Les marqueurs génétiques feront partie de cette stratégie à l’avenir, mais resteront un facteur parmi tant d’autres», selon L. Philipson.

Une tâche typique de la médecine de précision consiste à sélectionner les meilleurs médicaments antidiabétiques pour un patient individuel parmi un choix de plus en plus grand de médications de ce type, ce qui signifie une efficacité optimale avec le moins d’effets secondaires possibles. Ces efforts sont les plus avancés dans le cas de certaines formes de diabète monogénique, qui répondent remarquablement bien aux sulfonylurées mais pas à d’autres antidiabétiques oraux. Cependant, il est souvent difficile, selon lui, dans la pratique, d’identifier ces formes de diabète parmi la multitude de cas de diabète de type 2. Entre-temps, des recherches intensives sur ce sujet ont déjà démontré que le diabète monogénique n’est pas aussi rare qu’on le pensait jusqu’à récemment, mais qu’il est susceptible de représenter 1 à 2% des cas de diabète, a déclaré L. Philipson. Le défi clinique consiste maintenant à identifier les patients pour lesquels un test génétique est utile et rentable.

Diagnostic générique: diabète de type 2

Dans les années à venir, le diagnostic «diabète de type 2» pourrait se décomposer en une multitude de sous-groupes et de diagnostics s’accompagnant d’antécédents physiopathologiques différents et d’options thérapeutiques différentes. Selon la Prof. Miriam Udler de la Harvard Medical School lors de sa présentation, le diabète de type 2 est un «diagnostic générique», étant donné qu’il inclut presque tout ce qui ne relève pas du diabète de type 1 ou du diabète monogénique. Cela est dû notamment à la définition vague, qui se fonde exclusivement sur l’hyperglycémie en l’absence d’autres causes connues. Il est possible de s’essayer à une définition de sous-groupes à l’aide de phénotypes cliniques ou de facteurs génétiques. Un sous-typage du diabète a été proposé il y a quelques années par un groupe suédois qui a défini cinq groupes (clusters) en plus du diabète de type 1 (=diabète auto-immun sévère) pour remplacer le diagnostic du diabète de type 2.⁴ «Ce modèle a été appliqué avec succès à plusieurs autres populations», explique M. Udler. Cependant, il s’est avéré inadapté en Inde, par ex., et a dû être élargi pour inclure des biomarqueurs et clusters supplémentaires dans cette population. De plus, il a été démontré que les patients peuvent passer d’un groupe à l’autre au fil des ans. On ne sait pas clairement quelles sont les conséquences thérapeutiques de ces clusters. Des analyses des études RECORD et ADOPT ont mis en évidence le fait que les facteurs de risque individuels (comme par exemple le DFGe au moment de l’inclusion dans l’étude) sont de meilleurs prédicteurs des résultats que l’appartenance à un groupe.⁵

Le rôle de la génétique dans la médecine personnalisée

«La génétique offre une autre possibilité de formation de clusters. Toutefois, c’est plus difficile, lorsque le contexte génétique est plus complexe, que dans le cas des maladies monogéniques», a expliqué le Prof. Niels Grarup de l’Université de Copenhague. Des tentatives de création de scores génétiques basés sur des GWAS («genome wide association studies») sont en cours depuis plusieurs années. Un grand nombre de loci de risque ont été identifiés. Des tentatives sont également faites pour mettre ces loci en rapport avec des aspects physiopathologiques connus du diabète. Une analyse de 94 loci a révélé cinq clusters cliniques (type de cellules bêta, type de pro-insuline, type d’obésité, type de lipodystrophie et type de foie/lipides), chacun étant associé à un certain nombre de marqueurs génétiques.⁶ Une analyse de ces clusters en termes de survenance de certaines complications du diabète sera prochainement publiée. Cependant, les conséquences de ces découvertes pour le traitement sont encore peu claires à l’heure actuelle.

Résultats d’études actuelles

Mise à jour de STEP: le sémaglutide réduit le poids avec succès

L’analogue du GLP-1 sémaglutide s’est révélé très efficace, en phase II, à haute dose, en termes de réduction du poids chez les patients obèses. Dans une étude publiée de haut niveau, la supériorité a été démontrée à la fois par rapport au placebo et au liraglutide déjà autorisé aux États-Unis pour cette indication. Avec la dose maximale de 0,4mg/j de sémaglutide, une réduction de poids de 13,8% a été obtenue en un an. Plus de 80% des patients ont perdu plus de 10% de leur poids à cette dose. Ce résultat a été obtenu sans effets secondaires inattendus,⁷ jetant ainsi les bases d’une étude de phase III. Dans le cadre de l’EASD 2020, la Prof. Melanie Davies de l’Université de Leicester a présenté les principales conclusions de ces études.

Le programme mondial de phase IIIa STEP englobe quatre études menées auprès de patients adultes ainsi qu’une étude auprès d’adolescents. Les études STEP 1, 3 et 4 ont porté sur des personnes ayant un IMC d’environ 38kg/m², tandis que l’étude STEP 2 a examiné une population de diabétiques obèses qui était également d’environ huit ans plus âgée que dans les autres études. Le sémaglutide était administré chaque semaine avec un titrage jusqu’à une dose hebdomadaire de 24mg.

L’évaluation a été effectuée sous la forme d’estimands, c’est-à-dire différentes stratégies d’estimation des effets. Après chacun de ces calculs, les effets étaient significatifs et clairs. Les données disponibles jusqu’à présent affichent une nette supériorité par rapport au placebo. La perte de poids moyenne obtenue par les patients est supérieure à 10% dans toutes les études. «Dans l’ensemble, les quatre études de phase IIIa du programme STEP sous sémaglutide 2,4mg font systématiquement ressortir une perte de poids ayant la forme d’un pourcentage à deux chiffres», a résumé M. Davies.⁸

DAPA-CKD: la dapagliflozine protège les reins et réduit la mortalité

L’étude DAPA-CKD a montré que l’inhibiteur du SGLT2 dapagliflozine réduit le risque d’insuffisance rénale, de décès cardiovasculaire, d’hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque ainsi que de mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints de maladie rénale chronique avec ou sans diabète de type 2.⁹

L’étude a randomisé 4304 patients atteints d’insuffisance rénale chronique de stade 2–4. Ils ont reçu 10mg de dapagliflozine ou un placebo une fois par jour – généralement avant un traitement de fond avec un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) à la dose maximale tolérée. Le principal critère d’évaluation était un composite comprenant la détérioration de la fonction rénale (définie comme la diminution soutenue du DFGe de >50% ou comme une insuffisance rénale terminale) ainsi que le décès pour cause rénale ou cardiovasculaire.

Les résultats au bout de 2,4 ans mettent en évidence une réduction hautement significative de 39% du risque pour le critère d’évaluation principal sous dapagliflozine par rapport à un placebo. Le NNT pour la prévention d’un événement primaire était de 19 – et était donc sensiblement inférieur à celui des inhibiteurs de l’ECA ou des ARA, comme l’a souligné le Prof. Hiddo L. Heerspink du University Medical Center de Groningue.¹⁰

Dans une série d’analyses secondaires, une réduction de 31% de la mortalité globale a été démontrée sous dapagliflozine. Le risque de survenue d’un événement de critère d’évaluation principal composé (décès de cause cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque) était 29% plus faible dans le groupe dapagliflozine.

Les deux tiers de la population étudiée étaient des diabétiques de type 2. Les résultats obtenus dans cette sous-population sont globalement similaires à ceux observés dans la population générale. Des réductions de risque similaires ont également été observées dans les cas d’insuffisance rénale légère et sévère. La dapagliflozine s’est révélée d’une efficacité comparable et supérieure au placebo dans tous les sous-groupes prédéfinis. L’innocuité et la tolérance de la dapagliflozine étaient bonnes et correspondaient aux expériences acquise lors d’études antérieures.

Insuline icodec: insuline basale pour injection une fois par semaine

L’insuline icodec est une nouvelle insuline basale développée pour être injectée une fois par semaine. Dans une étude de phase II qui vient d’être présentée, elle s’est révélée non inférieure à l’insuline glargine U100.¹¹ Les auteurs de l’étude sont convaincus que les longs intervalles d’injection peuvent améliorer l’adhésion et l’observance des patients insulinodépendants atteints de diabète de type 2.

L’insuline icodec est injectée sous forme d’hexamère et se dissocie en monomères qui se lient à l’albumine après injection. Après trois ou quatre injections hebdomadaires, un «steady state» est atteint dans lequel l’insuline icodec est lentement libérée de l’albumine et active tout aussi lentement les récepteurs de l’insuline. Ce mécanisme est stable par rapport aux variations de dose ou d’horaires d’injection, explique le Dr Julio Rosenstock du Dallas Diabetes Research Center à Dallas, au Texas.

Dans une étude de phase II, l’insuline icodec a été comparée à l’insuline glargine U100 (IGlar U100) dans une population de diabétiques de type 2 n’ayant jamais reçu d’insuline et qui ne pouvaient pas être contrôlés de manière adéquate avec de la metformine plus un inhibiteur de la DPP-4 (HbA_1c 7,0–9,5%). Après 26 semaines, la non-infériorité de l’insuline icodec a pu être démontrée. La réduction de l’HbA_1c était de –1,33% pour l’icodec et de –1,15% pour l’insuline glargine U100, ce qui a donné un taux d’HbA_1c de 6,7% dans le groupe icodec et de 6,9% dans le groupe glargine après 26 semaines. J. Rosenstock souligne la réduction très satisfaisante de l’HbA_1c dans les deux groupes avec un avantage numérique pour l’insuline icodec. Un tableau similaire a été obtenu en ce qui concerne la glycémie à jeun le matin. Il n’y avait pas non plus de différences significatives entre les groupes en ce qui concerne les hypoglycémies observées, l’incidence des événements hypoglycémiques étant généralement faible. Des hypoglycémies de grade 2 ou 3 sont survenues avec une incidence de 53 événements pour 100 patients-années sous insuline icodec et 46 événements pour 100 patients-années sous insuline glargine U100.

Le diabète augmente considérablement le risque de chute

Une étude danoise a révélé que les patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 sont plus susceptibles de chuter et de subir plus fréquemment des fractures que les personnes d’un groupe de contrôle en bonne santé.¹² Plusieurs facteurs qui augmentent encore le risque ont été identifiés et peuvent être pris en compte dans les futures décisions de traitement des patients diabétiques.

Pour l’étude, 12975 patients atteints de diabète de type 1 (DT1) et 407099 patients atteints de diabète de type 2 (DT2) ont été identifiés à partir du registre national des patients danois et comparés à des témoins sains appariés en fonction du sexe et de l’âge. Des modèles statistiques ont été utilisés pour analyser toutes les hospitalisations pour chutes entre 1996 et 2017. Dans l’analyse ajustée, un DT1 était associé à un risque accru de chute de 33% et un DT2 à un risque accru de 19%. L’incidence cumulée des chutes était de 13% dans la population DT1 et de 12% dans la population DT2. Pour les patients atteints de DT1 ou de DT2, une augmentation supplémentaire du risque de chute a été identifiée en cas de sexe féminin, d’âge supérieur à 65 ans, de prise d’ISRS, de prise d’opioïdes ainsi que d’abus d’alcool. Le sexe féminin, avec une augmentation du risque de 60%, s’est avéré étonnamment défavorable. La prise associée d’ISRS et d’opioïdes a eu un effet tout aussi marqué. L’abus d’alcool a multiplié le risque par deux.

Un risque accru de fracture a également été constaté chez les personnes atteintes de DT2. L’auteur de l’étude, le Dr Nicklas Rasmussen du Steno Diabetes Center, Copenhague, souligne en particulier la mortalité élevée des personnes âgées associée aux chutes et aux fractures. Si l’âge et le sexe sont des variables immuables, les facteurs de risque susceptibles d’être influencés tels que les médicaments et l’alcool doivent être identifiés et modifiés dans la mesure du possible.

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