Qui a besoin des agonistes des récepteurs du GLP-1 à l’heure des inhibiteurs du SGLT2?

Pour quelles indications l’utilisation d’agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA) est-elle avantageuse? Cette question se pose régulièrement dans le contexte actuel, le présent article la résume et donne également une réponse sur l’évolution future des AR GLP-1.

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA) et les inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2) occupent une place précoce et privilégiée dans les directives sur le traitement du diabète de type 2 (DT2) grâce à leurs résultats positifs dans les études de sécurité cardiovasculaire (CV) avec une réduction significative des critères d’évaluation. Les iSGLT2 sont recommandés comme traitement oral chez les patients présentant des antécédents CV ou cardio-rénaux, indépendamment du taux d’HbA_1c. Ils sont désormais également autorisés en dehors du DT2 pour le traitement de l’insuffisance cardiaque et de l’insuffisance rénale chronique. Dans ce contexte, le présent article résume les indications pour lesquelles les GLP-1-RA sont malgré tout avantageux et présente également l’évolution future de ces derniers.

Justification du traitement du diabète de type 2 par GLP-1-RA

Les GLP-1-RA sont autorisés pour le traitement du DT2 depuis 2005 et les premiers résultats démontrant un avantage en termes de critères d’évaluation CV ont été observés en 2016 (voir ci-dessous). C’est pourquoi ce traitement a gagné en importance ces dernières années et est également inclus dans les directives. Les GLP-1-RA stimulent uniquement la sécrétion d’insuline glucose-dépendante en cas d’hyperglycémie et inhibent la sécrétion de glucagon. Ce sont les deux voies par lesquelles ils contribuent à normaliser le métabolisme sans risquer de provoquer une hypoglycémie. Parmi les effets non glycémiques, la perte de poids et la légère baisse de la pression artérielle systolique sont intéressantes.¹

La place des GLP-1-RA dans les directives pour les patients atteints de DT2 et présentant des antécédents CV prévoit un traitement directement après le début d’un traitement par la metformine, indépendamment du taux d’HbA_1c.² Les GLP-1-RA peuvent également être utilisés dans le traitement de l’obésité (autorisation correspondante), et se sont avérés efficaces dans ce contexte. L’effet de la perte de poids est plus prononcé avec les GLP-1-RA qu’avec les iSGLT2.

Résultats des études de sécurité cardiovasculaire avec les GLP-1-RA

Jusqu’à présent, on dispose des résultats d’un total de huit études de sécurité CV qui ont examiné les avantages sur le critère d’évaluation composite MACE-3 (MACE: «major adverse cardiovascular event», comprenant le décès CV, l’infarctus du myocarde non fatale et l’AVC non fatale). Cinq de ces études ont montré un avantage significatif de chaque GLP-1-RA étudié sur le critère MACE-3 par rapport au traitement standard en cas de DT2 et d’antécédents CV. Parmi les GLP-1-RA ayant révélé ces résultats d’étude, on trouve (par ordre alphabétique) l’albiglutide, le dulaglutide, l’efpéglénatide, le liraglutide et le sémaglutide.^3–7 Une méta-analyse des huit études de sécurité CV a indiqué une réduction significative de 14% du risque relatif lié au traitement par GLP-1-RA (OR: 86; IC à 95%: 83–90) (Fig. 1).⁸

Fig. 1: Méta-analyse des études des critères d’évaluation CV pour les agonistes des récepteurs du GLP-1 2021/22 (adapté d’après Sattar N et al.⁸)

L’étude LEADER avec le liraglutide était la première à montrer la supériorité d’un GLP-1-RA en termes de réduction des critères CV par rapport à un traitement standard. Elle a mis en évidence une réduction de 13% du risque relatif pour le critère combiné MACE-3 chez les patients présentant des antécédents CV (HR: 0,87; IC à 95%: 0,78–0,97).⁶ L’étude REWIND avec le dulaglutide a donné des résultats similaires. Cette étude incluait toutefois également des patients qui ne présentaient aucun antécédent CV au début de l’étude, ce qui pourrait indiquer un fort effet protecteur CV de cet GLP-1-RA. La question de savoir si ce résultat est transposable à d’autres GLP-1-RA reste actuellement ouverte.⁴ Dans certaines des études de sécurité CV, le traitement par GLP-1-RA a également montré une amélioration des paramètres indiquant une inhibition de la progression d’un trouble chronique de la fonction rénale.⁹

Diabète de type 2: effets additifs des iSGLT2 et des GLP-1-RA

Dans le cadre d’un traitement d’association, les deux classes de substances ont non seulement des effets additifs sur les paramètres glycémiques, mais aussi sur la perte de poids ainsi que la baisse de la pression artérielle. Cela a été démontré dans l’étude à trois bras DURATION-8, dans laquelle l’association de l’iSGLT2 dapagliflozine et de l’GLP-1-RA exénatide LAR («long-acting-release») a été examinée sur une période de deux ans.¹⁰

Chez les patients qui n’vaient pas encore atteint un contrôle métabolique optimal sous traitement par un iSGLT2, l’étude AWARD-10 a indiqué qu’un traitement supplémentaire par l’GLP-1-RA dulaglutide permettait à un nombre nettement plus élevé de patients d’atteindre, en fonction de la dose, le critère d’évaluation composite défini comme un taux d’HbA_1c <7%, une perte de poids >5% et l’absence d’hypoglycémies liées au traitement.¹¹ Une méta-analyse rétrospective publiée récemment desdites études combinées a confirmé l’effet additif du traitement combiné et a également mis en évidence des signes de réduction des événements CV.¹²

GLP-1-RA pour le traitement de l’obésité

Le liraglutide est autorisé à la dose de 3,0mg par jour pour le traitement de l’obésité en dehors de l’indication pour le traitement du diabète et on peut s’attendre à ce que le sémaglutide soit également autorisé à une dose plus élevée que dans le traitement du DT2 (2,4mg une fois par semaine) sur la base du programme d’études STEP mené à cet effet.^13–16

Les effets du GLP-1-RA sur la perte de poids sont plus prononcés que ceux des médicaments de perte de poids utilisés jusqu’à présent et retirés entre-temps du marché en raison de leurs effets secondaires.¹⁷ Les résultats de l’étude STEP disponibles à ce jour montrent une perte de poids d’environ 15% du poids corporel sous traitement par le sémaglutide.^13–16

Doubles- et tri-agonistes des incrétines ou du glucagon

Les doubles- ou tri-agonistes du GLP-1, du GIP («glucose-dependent insulinotropic polypeptide») et du glucagon peuvent éventuellement avoir un impact simultané sur plusieurs voies métaboliques dans le métabolisme des glucides et des lipides. Le GIP et le GLP-1 sont similaires de par leur séquence peptidique, mais ils se lient à des récepteurs spécifiques différents. Le glucagon et le GLP-1 présentent également des séquences peptidiques similaires. Au cours des dernières années, ces considérations ont conduit au développement de doubles-agonistes du GLP-1/GIP, de doubles-agonistes du GLP-1/glucagon et de tri-agonistes pour le traitement du DT2 ainsi que de l’obésité.^17–19 Le développement du tirzépatide, un co-agoniste des récepteurs du GLP-1/GIP, est très avancé. Dans le programme d’étude SURPASS pour l’autorisation pour le traitement du DT2, le tirzépatide a réduit le taux d’HbA_1c en fonction de la dose de manière nettement plus significative que les antidiabétiques établis, y compris les GLP-1-RA. Des réductions du taux d’HbA_1c d’environ 1,8 à 2,6% ont été observées sous tirazépatide.²⁰ Lors de ces études, la perte de poids était d’environ 7 à 13% en fonction de la dose.²⁰ Les effets secondaires sont similaires à ceux des GLP-1-RA. Les résultats d’une étude de sécurité CV avec le tirzépatide sont attendus en 2024.