Quels vont être les changements dans la prise en charge du carcinome à cellules rénales?

Ces dernières années, les associations d’immunothérapies ont amélioré de façon spectaculaire le pronostic du carcinome à cellules rénales (RCC) métastatique: désormais, le traitement adjuvant est également bien ancré dans la prise en charge. Cependant, de nombreuses questions restent encore en suspens non seulement au stade précoce, mais aussi au stade tardif du RCC. Celles-ci comprennent la sélection des patients pour un traitement adjuvant, l’importance de la néphrectomie cytoréductrice, le choix des traitements de première ligne et des lignes ultérieures ainsi que le traitement du RCC à cellules non claires.

Traitement adjuvant

En 2021, la recommandation d’un traitement adjuvant dans le carcinome à cellules rénales (RCC) a pour la première fois été ancrée dans les directives thérapeutiques. Ceci découle de l’étude KEYNOTE-564 dont les résultats ont été présentés à l’ASCO Meeting 2021. Cette étude a montré que le pembrolizumab, un inhibiteur de points de contrôle immunitaire (ICI), allonge significativement la survie sans maladie («disease-free survival», DFS) par rapport au placebo.¹ La population était composée de patients 1) avec un risque intermédiaire de récidive, 2) avec un risque élevé de récidive et 3) ayant subi une résection de métastases (résection M1, «no evidence of disease», NED) (Fig. 1). Le suivi à 30 mois de cette étude a maintenant été présenté à l’ASCO GU Meeting 2022 et confirme les résultats des premières observations.²

Après 30,1 mois de suivi, la proportion de patients sans maladie était significativement plus élevée dans le bras pembrolizumab que dans le bras placebo (78,3% vs 67,3%; Hazard-Ratio [HR] 0,63; IC à 95%: 0,50–0,80). Une réduction du risque a été observée dans tous les groupes, mais l’importance de celle-ci était variable (Fig. 2 et 3). Les patients du groupe M1-NED ont tiré le plus grand bénéfice du traitement, avec un taux de DFS de 78,4% vs 37,9% (HR: 0,28; IC à 95%: 0,12–0,66); les patients atteints de tumeurs sarcomatoïdes en ont également tiré un certain bénéfice (taux de DFS de 71,8% vs 52%; HR: 0,54; IC à 95%: 0,29–1,0). Dans la population des patients à haut risque, le taux de DFS avec et sans pembrolizumab était de 48,7% vs 35,4% (HR: 0,60; IC à 95%: 0,33–1,10); le bénéfice était le plus faible chez les patients à risque intermédiaire (taux de DFS de 81,1% vs 72%; HR: 0,68; IC à 95%: 0,52–0,89). La survie globale (OS) n’est pas encore significative en raison du faible nombre d’événements, mais la tendance à l’allongement de la survie, initialement rapportée, persiste (HR: 0,52; IC à 95%: 0,31–0,86). Aucune nouvelle toxicité ni aucune augmentation de l’incidence des toxicités connues n’a été rapportée.

TKI + pembrolizumab

Qurat Ul Ain et al. ont présenté les résultats d’une méta-analyse qui a inclus des études adjuvantes avec des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) et le pembrolizumab. Les ITK ne sont pas recommandés par les directives européennes en contexte adjuvant.³ Les résultats de cette analyse ont confirmé que le bénéfice absolu d’un traitement adjuvant par ITK, stratifié en fonction du risque, est faible (même pour les patients à haut risque). À l’inverse, le bénéfice absolu du pembrolizumab était d’autant plus élevé que le score de Leibovich était élevé.

Caractérisation moléculaire

Le score de Leibovich peut cependant s’avérer insuffisant pour sélectionner les patients pour un traitement adjuvant, surtout chez les patients à risque intermédiaire. C’est pourquoi Cotta et al. ont évalué le bénéfice d’une caractérisation moléculaire pour optimiser la stratification du risque en cas de maladie localisée.⁴ Dans une analyse multivariée utilisant une correction de caractéristiques clinico-pathologiques, les patients présentant un score élevé de «transition épithélio-mésenchymateuse» (TEM) à 22 gènes ont obtenu un allongement significatif de la DFS (HR: 7,2; IC à 95%: 1,15–44,8; p=0,035). Le «Transcriptom-Recurrence Score» à 16 gènes est un autre score qui semble approprié pour stratifier le risque, notamment chez les patients à risque intermédiaire.⁵

Surveillance active au stade métastatique

L’introduction d’associations d’immunothérapies a conduit à un allongement spectaculaire de la survie au stade métastatique. Néanmoins, la question se pose de savoir si vraiment tous les patients doivent commencer immédiatement un traitement, c.-à-d. au moment du diagnostic des métastases. Il a déjà été démontré dans le passé qu’un début plus tardif du traitement par un ITK n’était pas nécessairement associé à un raccourcissement de la survie.⁶

Dans une analyse présentée à l’ASCO GU Meeting, Schwartzman et al. ont essayé de mieux caractériser le profil des patients éligibles à une surveillance active.⁷ À partir d’une base de données électronique, 37 patients n’ayant pas reçu de traitement (tout en étant aptes à en recevoir) malgré la présence de métastases, ont été identifiés. Le délai médian avant la nécessité d’un traitement systémique était de 37 mois (IC à 95%: 24,3–94,9) et la survie après l’instauration d’un traitement systémique était de 132,5 mois (IC à 95%: 97,3 à non atteint). Comme on s’y attendait, le nombre de métastases était associé de manière significative au délai jusqu’au début du traitement. Après un suivi médian de 62,5 mois, la proportion de patients n’ayant pas encore commencé un traitement systémique était tout de même de 29%.

Les auteurs confirment ainsi les observations antérieures, selon lesquelles il existe un sous-groupe de patients ne nécessitant pas une instauration immédiate du traitement.

Néphrectomie cytoréductrice (NCR) à l’ère des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Étant donné que les résultats de l’étude CARMENA ont remis en question le rôle de la néphrectomie cytoréductrice (NCR) à l’ère des ITK, les patients à risque intermédiaire ou défavorable subissent moins souvent qu’avant une NCR. À l’ère des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), on ne sait cependant pas si la non-infériorité d’un traitement systémique seul par rapport à la NCR suivie d’un traitement systémique est également atteinte.

Perimbeti et al. ont examiné cette question dans une analyse rétrospective de patients provenant d’une base de données nationale sur le cancer, lesquels avaient reçu un traitement par ICI entre 2015 et 2018.⁸ Il a été identifié 4369 patients, parmi lesquels 36,4% avaient subi une NCR (85,3% avant le traitement systémique, 13,8% après celui-ci). Les patients souffrant de tumeurs rénales volumineuses et ceux sans suspicion clinique d’atteinte ganglionnaire avaient plus souvent subi une intervention chirurgicale. Après un an, le taux de survie des patients ayant subi une NCR était significativement supérieur à celui des patients sans NCR. Dans l’analyse multivariée, la NCR était un facteur de risque indépendant pour la survie (HR: 0,53; IC à 95%: 0,41–0,68). Les auteurs ont conclu que la NCR continue de jouer un rôle important à l’ère des ICI.

Une analyse de Mittal et al. réalisée chez 226 patients est intéressante à cet égard.⁹ Les auteurs ont étudié le rôle de la NCR et du traitement systémique (traitement par ITK) chez des patients présentant ou non un thrombus tumoral. Chez ceux n’ayant reçu qu’un traitement systémique, la survie sans progression (PFS) médiane et l’OS ne présentaient aucune différence significative, qu’un thrombus tumoral soit présent ou non. Chez les patients présentant un thrombus, aucune différence de PFS n’a été observée, qu’ils aient reçu une NCR plus un traitement systémique ou un traitement systémique seul. Cependant, dans la population avec un thrombus, l’OS était significativement plus longue chez ceux ayant subi une NCR (29,4 vs 12,1 mois, p=0,01). Les auteurs ont conclu ici aussi que la NCR était un pilier important, même si cela n’a pas encore fait l’objet d’études prospectives à l’ère des ICI.

Traitement de première ligne lors du carcinome rénal à cellules claires

L’ASCO GU Meeting 2022 n’a conduit à aucune modification des recommandations actuelles dans le traitement de première ligne (Fig. 4). Les indications présentées dans l’algorithme thérapeutique restent d’actualité: 4 traitements de première ligne différents sont disponibles pour les patients à risque intermédiaire ou défavorable et 3 stratégies pour les patients de tous les groupes de risque. Les données existantes ont été complétées par quelques nouvelles informations à l’ASCO GU Meeting. Cela concerne des aspects tels que la qualité de vie et l’efficacité après une durée d’observation prolongée.

CheckMate 9ER

Une analyse finale de l’étude CheckMate 9ER (NC: nivolumab + cabozantinib vs sunitinib) portant sur l’OS a été présentée.¹⁰ Après un suivi médian de 32,9 mois, un allongement statistiquement significatif de l’OS a été observé durablement chez les patients du bras NC (médiane de 37,7 vs 34,3 mois; HR: 0,70; IC à 95%: 0,55–0,90); il en a été de même pour la PFS (médiane de 16,6 vs 8,3 mois; IC à 95%: 0,46–0,68) et les taux de réponse (55,7% vs 28,4%, taux de rémission complète 12,4% vs 5,2%). En ce qui concerne la qualité de vie, une amélioration a également été observée avec nivolumab plus cabozantinib vs sunitinib: le traitement par nivolumab plus cabozantinib a réduit le risque de dégradation de la qualité de vie et le risque que les patients soient exposés à des effets indésirables.¹¹

CheckMate 214

Une actualisation à 5 ans de l’étude CheckMate 214 (nivolumab plus ipilimumab vs sunitinib) a donné les mêmes résultats quant à la qualité de vie que ceux décrits auparavant pour CheckMate 9ER, avec un avantage clair en faveur des patients du bras nivolumab+ipilimumab.¹²

Une autre actualisation de cette étude a concerné le sous-groupe de patients atteints de tumeurs à différenciation sarcomatoïde.¹³ Sur les 1096 patients inclus dans l’étude CheckMate 214, 139 avaient des cancers du rein sarcomatoïdes. Le suivi à 5 ans a montré un effet remarquable de nivolumab plus ipilimumab dans cette population: le taux de réponse était de 61% (vs 23%), la PFS médiane de 26 mois (vs 5 mois) et la survie globale de 49 mois (vs 14 mois; HR: 0,46). Les patients qui, outre la composante sarcomatoïde, avaient des tumeurs exprimant PD-L1 («programmed-death ligand 1») ont obtenu des résultats encore meilleurs: le taux de réponse était ici de 69% et la PFS et l’OS médianes n’étaient pas encore atteintes.

HCRN GU16-260

Les données finales de l’étude HCRN GU16-260 ont aussi été présentées en ce qui concerne l’association nivolumab plus ipilimumab. Celle-ci prévoyait que les patients commencent par le nivolumab en monothérapie (séquence A) et que seuls ceux présentant une progression ou une stabilisation comme meilleur résultat reçoivent 4 fois l’association nivolumab plus ipilimumab (séquence B). 123 patients ont été inclus et le suivi médian était de 26,9 mois. Les taux de réponse étaient de 34,1%, avec un taux de rémission complète de 6,5%. La durée médiane de la rémission était de 27,6 mois et la PFS médiane de 8,2 mois. La proportion de patients encore en vie après 24 mois était de 78%. Parmi les 65 patients qui n’ont pas obtenu de rémission objective avec le nivolumab en monothérapie («stable disease» ou «progressive disease») et qui auraient donc été éligibles à l’administration de l’association, 25 patients n’ont pas pu entrer dans cette phase de l’étude, essentiellement en raison d’une progression symptomatique. Au total, il est recommandé d’utiliser l’association au début du traitement.

KEYNOTE-426

Des actualisations de l’étude KEYNOTE-426 (pembrolizumab plus axitinib vs sunitinib) ont porté sur la possibilité d’administrer le pembrolizumab toutes les 6 semaines au lieu de toutes les 3 semaines (à posologie double).¹⁴ Dans une étude écossaise, le pembrolizumab a été administré à une posologie de 400mg toutes les 6 semaines en raison de la pandémie de Covid-19. Les auteurs ont rapporté qu’il n’y a eu aucune différence d’efficacité par rapport aux résultats de l’étude KEYNOTE-426, avec l’avantage que les patients n’ont pas été obligés de se rendre aussi souvent à l’hôpital.

Biomarqueurs et prédiction

Tous les traitements de première ligne dans le mRCC sont des associations d’ICI et il n’existe à ce jour aucune comparaison entre celles-ci, car elles ont toutes été comparées avec le sunitinib, un ITK. Des biomarqueurs permettant d’améliorer le choix ne se sont pas encore établis dans le quotidien clinique. De nombreuses analyses rétrospectives comportant des comparaisons d’études croisées ont été publiées, mais celles-ci ne sont pas appropriées pour en déduire quel est le meilleur traitement pour les patients. La plupart des analyses cherchent aussi à savoir si un profil particulier de biomarqueurs peut prédire la réponse à l’immunothérapie, mais non quel serait le meilleur traitement pour un patient défini. Les données sont néanmoins intéressantes et contribuent de manière générale à un énorme gain de connaissances dans le domaine de l’immunothérapie.

Néphrectomie, métastases pulmonaires et profil de risque IMDC favorable

Les patients de l’International Metastatic Renal Cell Database Consortium (IMDC) forment l’une des plus vastes populations (n=1084) à avoir été évaluée de cette manière. Dans l’analyse multivariée, la néphrectomie (Odds-Ratio: [OR] 1,57; 1,13–2,19; p=0,007), la présence de métastases pulmonaires (OR: 1,71; 1,26–2,31; p<0,001) et le groupe à risque IMDC favorable (OR pour défavorable vs favorable: 0,45; p<0,001; OR pour défavorable vs intermédiaire: 0,65; p=0,006) étaient associés à une meilleure réponse à un traitement à base d’ICI.¹⁵

Microbiome intratumoral

L’analyse du lien entre le microbiome intratumoral et la réponse est un nouveau concept concernant la prédiction de la réponse à l’immunothérapie (mais non le choix d’une association particulière d’immunothérapies). Dans une petite étude, menée dans un premier temps auprès de 28 patients seulement, les répondeurs à l’immunothérapie ont présenté une augmentation de la richesse relative en Stenotrophomonas maltophilia et Corynebacterium sp.zg-917. Il faut signaler à cet égard que l’espèce Corynebacterium spp. est étudiée depuis des décennies comme un complément éventuel aux immunothérapies, à l’instar du bacille de Calmette-Guérin (BCG).

Éosinophiles et rapport neutrophiles/éosinophiles

Un nombre absolu élevé d’éosinophiles et un rapport neutrophiles/éosinophiles faible au cours d’un traitement ont été identifiés comme des prédicteurs d’une bonne réponse à nivolumab plus ipilimumab.¹⁶

Localisation des métastases

La localisation des métastases reste un moteur intéressant de décisions thérapeutiques: ainsi, les métastases surrénaliennes sont par ex. associées à une réponse nettement moins bonne au nivolumab (HR oui vs non: 1,65; IC: 1,29–2,10; p<0,0001).¹⁷

Cytokines périphériques et résultats du nivolumab

Dans une étude translationnelle, menée chez des patients de l’étude NIVOREN GETUG-AFU 26, 80 patients (40 répondeurs et 40 non-répondeurs) ont été évalués en ce qui concerne la valeur prédictive et/ou pronostique de certaines cytokines plasmatiques.¹⁸ Des taux plasmatiques initiaux élevés d’interleukine-6 (IL-6), d’IL-7, d’IL-8 et du «vascular endothelial growth factor» (VEGF) étaient associés à une survie significativement plus courte.

À l’inverse, le marqueur 4-1BB était associé à une survie significativement plus longue. Le 4-1BB (ou CD137) est une molécule de costimulation induisant l’activation et est un régulateur important de la réponse immunitaire. Les effets antitumoraux médiés par le 4-1BB reposent sur sa faculté d’activer les lymphocytes T cytotoxiques et d’assurer un taux élevé d’IFN-γ (interféron γ).

Seconde ligne et lignes ultérieures

Il n’existe à ce jour aucune étude randomisée de phase III ayant établi un standard après l’échec des associations d’ICI; les recommandations des directives se limitent à préconiser l’emploi d’un ITK non utilisé en première ligne. Les recommandations sont toutes des recommandations IIIB.

CABOSEQ

L’efficacité du cabozantinib après l’échec d’un traitement par deux ICI (nivolumab plus ipilimumab) ou par ICI plus ITK a été évaluée dans une analyse rétrospective de patients provenant de la base de données de l’IMDC.¹⁹ Parmi les 346 patients analysés, 78 d’entre eux avaient reçu un traitement par deux ICI, 46 une association ICI+ITK et 222 d’autres traitements antérieurs. Les taux de réponse avec le cabozantinib étaient de 26,2% pour la population globale, quel que soit le type de traitement antérieur. Le délai médian d’échec thérapeutique était de 7,59 mois et la survie globale médiane de 18,12 mois. Les auteurs ont conclu que le cabozantinib était actif en seconde ligne, quel que soit le traitement antérieur.

CaboCHECK

Cette étude de Grünwald et al. est arrivée à des résultats comparables à ceux de CABOSEQ, juste dans une population plus petite (n=56);²⁰ en outre, les auteurs n’ont observé aucune différence dans les résultats en fonction de la dose de cabozantinib (40mg ou 60mg).

Méta-analyse sur les traitements de seconde ligne

Dans une méta-analyse, Recio-Boiles et al. ont comparé tous les traitements de seconde ligne ayant été évalués dans une étude randomisée, sur le plan de leur efficacité.²¹ Les huit traitements pris en compte dans l’analyse présentaient un bénéfice par rapport au placebo. En ce qui concerne la réduction du risque de décès ou de progression, l’association lenvatinib plus évérolimus (un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes [FGFR] et du VEGFR avec un inhibiteur de mTOR) ainsi que le traitement par le cabozantinib ont obtenu les meilleurs résultats (HR pour lenvatinib + évérolimus par rapport au placebo: 0,13; IC à 95%: 0,07–0,24; HR pour cabozantinib: 0,17; IC à 95%: 0,12–0,24). Le pazopanib, un ITK, était le moins efficace (HR: 0,54; IC à 95%: 0,35–0,84).

RCC à cellules non claires

Dans une étude canadienne, Laramee et al. ont analysé l’efficacité de différents traitements de première ligne (ITK-VEGFR, inhibiteurs de mTOR, traitement à base d’ICI) chez des patients atteints d’un RCC à cellules non claires (non-cc-RCC).²² Il convient ici de mentionner que le traitement des patients analysés a été réalisé à une période où le cabozantinib n’était pas encore disponible. Les résultats de 265 patients ayant reçu les traitements mentionnés ont été évalués. Les taux de rémission étaient de 17% pour les ITK, de 5% pour les inhibiteurs de mTOR et de 37% pour le traitement à base d’ICI. La survie à 1 an était de 65,2%, 57,9% et 69%, selon le groupe de traitement. Les auteurs ont conclu qu’un traitement par ICI était associé à de meilleurs résultats chez les patients atteints de non-cc-RCC.

Un groupe de chercheurs portugais s’est penché sur le traitement par ICI dans le non-cc-RCC.²³ À cet effet, les auteurs ont analysé les données de 14 publications et ont fait état a) d’une efficacité comparable au sein des différents sous-types histologiques et b) d’une plus grande efficacité sous les associations thérapeutiques, surtout dans le domaine des différenciations papillaire et sarcomatoïde/rhabdoïde. Selon une analyse d’Alhalabi, le traitement par nivolumab plus ipilimumab, deux ICI, est également efficace dans le non-cc-RCC;²⁴ le taux de réponse était de 30% chez 27 patients au total. Les patients atteints de carcinomes papillaires ont tiré le plus grand bénéfice, tandis que ceux atteints d’un RCC chromophobe et non classifié ont obtenu les plus mauvais résultats.

Dans une étude internationale, rétrospective et multicentrique, 29 patients atteints de carcinome familial à translocation TFE3 ou TFEB démontrée dans la tumeur ont été identifiés.²⁵ Les patients ont été traités par une association de deux ICI ou par ICI + ITK. Les taux de réponse et la PFS étaient respectivement de 5,5% et 2,8 mois dans le groupe traité par deux ICI et de 36% et 5,4 mois dans le groupe traité par ICI-ITK.

Les résultats thérapeutiques dans le carcinome à translocation Xp11.2 ont été analysés en Chine chez 45 patients issus d’une cohorte de 1113 patients. Dans ce cas, les patients ont été traités uniquement par ITK (sunitinib, sorafénib, axitinib et pazopanib); la PFS numériquement la plus longue a été rapportée chez les patients traités par l’axitinib (médiane de 9,4 mois). Seuls 2 patients de la population ont été traités par une association ICI-ITK; la PFS était ici respectivement de 16,6 et 25,6 mois.²⁶

Nouvelles stratégies thérapeutiques

Nemvaleukine-α: le renouveau de l’IL-2

La nemvaleukine-α est une IL-2 qui se lie sélectivement au «intermediate affinity receptor» (IL-2R), ce qui active préférentiellement les lymphocytes T CD8+ et les cellules tueuses naturelles (lymphocytes NK), mais à peine les lymphocytes T régulateurs. Dans l’étude ARTISTRY-1, des patients atteints de RCC en échec de traitements antérieurs ont été traités dans un premier temps par la nemvaleukine seule. En cas de progression ou de stabilisation de la maladie comme meilleure réponse, ils pouvaient alors recevoir la nemvaleukine en association avec le pembrolizumab.²⁷ La nemvaleukine a induit une expansion robuste des lymphocytes CD8+ et NK avec un effet minimal sur les lymphocytes T régulateurs. Avec la monothérapie, une rémission partielle ou une stabilisation de la maladie ont été obtenues chez 8 des 11 patients prétraités par ICI.

Axitinib plus nivolumab chez les patients prétraités

Dans une étude de phase I/II, l’association d’axitinib et de nivolumab a été évaluée chez des patients prétraités.²⁸ Chez les 44 patients inclus, le taux de réponse objective était de 59,5% et le taux de contrôle de la maladie (DCR, réponse et stabilisation) de 97,6%. La PFS médiane était de 16,4 mois (IC à 95%: 10,6–21,9). Une très forte proportion de patients (41,9%) avait un profil de risque favorable selon l’IMDC. Les effets indésirables étaient comparables à ceux observés avec toutes les autres associations ICI-ITK.

Le CD70, une cible prometteuse des cellules CAR-T dans le RCC

Ye et al. ont évalué l’expression du CD7029, une cible pour le traitement par cellules CAR(«chimeric antigen receptor»)-T, dans les tumeurs de patients atteints de RCC avancé. Les résultats des analyses ont montré que lors du cc-RCC, une expression élevée du CD70 est retrouvée non seulement dans la tumeur primitive, mais aussi dans les métastases correspondantes. Les auteurs ont conclu qu’une thérapie CAR-T anti-CD70 pourrait être judicieuse chez une grande partie des patients atteints de RCC.

Source:

Littérature: