Comment les capteurs de radicaux libres peuvent freiner la progression de la SLA
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L’histoire d’édaravone et l’engagement continu de Mitsubishi Tanabe Pharma en faveur de données probantes
L’édaravone est un piégeur de radicaux libres autorisé dans plusieurs pays pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Parmi ces pays figurent la Suisse (2019), les États-Unis (2017), le Canada (2018), le Japon et la Corée du Sud (2015), l’Indonésie (2020), la Chine (2019) et la Thaïlande (2021). Ses propriétés antioxydantes permettent de protéger les cellules contre le stress oxydatif, un facteur clé dans la pathogenèse de la SLA. Depuis l’autorisation de mise sur le marché de Radicava1, plus de 26 000 patient·es ont été traité·es dans le monde.2
Cette autorisation repose sur une étude décisive conduite au Japon (Tanaka et al, 2017), qui a examiné l’effet de l’édaravone chez des patient·es atteint·es de SLA à un stade précoce. Depuis lors, Mitsubishi Tanabe Pharma poursuit activement ses recherches sur le mécanisme d’action de la molécule et sur la génération de données supplémentaires, y compris en vie réelle. À ce jour, plus de 45 publications évaluées par des pairs ont été publiées, consolidant l’ensemble des preuves cliniques concernant l’édaravone.
La SLA est une pathologie à la présentation clinique et à la progression très variables, ce qui complique la conception des essais cliniques. Les modèles d’étude classiques échouent souvent à démontrer des effets significatifs et pertinents en pratique, en raison de l’hétérogénéité de la maladie et de la définition imprécise des populations étudiées. Les premières études de phase II ont mis en évidence le potentiel de l’édaravone pour réduire le stress oxydatif. Toutefois, elles n’ont pas permis de démontrer un bénéfice clinique clair, probablement à cause de critères d’inclusion trop larges et de la diversité des profils de patient·es. Une étude de phase III décisive menée au Japon par Mitsubishi Tanabe Pharma a affiné les critères d’inclusion en ciblant les patient·es à un stade précoce, présentant une maladie évoluant depuis moins de deux ans et une fonction physique encore préservée. Cette «stratégie d’enrichissement», fondée sur une sélection ciblée, a permis de démontrer un ralentissement statistiquement significatif du déclin fonctionnel, mesuré par l’échelle ALSFRS-r.3 Cette approche a ouvert la voie à de futures études sur la SLA visant à trouver de nouveaux médicaments, en insistant sur la nécessité de limiter l’hétérogénéité des populations étudiées.4
Bien que cette étude ait été réalisée exclusivement au Japon, il est raisonnable de considérer que ses résultats peuvent être transposés à des populations européennes. Une publication de 2017, portant sur 86 sujets, n’a révélé aucune différence cliniquement significative du profil pharmacocinétique de l’édaravone selon l’origine ethnique, le sexe, le poids ou l’âge. Dans cette analyse, un modèle pharmacocinétique à trois compartiments, intégrant une élimination linéaire et des cinétiques de type Michaelis-Menten, a été identifié comme le plus approprié. L’origine ethnique a été évaluée comme covariable sur le deuxième volume de distribution périphérique (V2), montrant une augmentation de 26 % chez les sujets caucasiens par rapport aux sujets japonais. La simulation du modèle PPK dans une population virtuelle atteinte de SLA a montré que cette faible différence de V2 n’entraînait qu’une variation minime de la concentration résiduelle (Ctau), soit environ 1 ng/ml après la perfusion, comparée à une concentration maximale (Cmax d’environ 1000 ng/ml.5
Par ailleurs, une analyse rétrospective avec appariement par score de propension a comparé 318 patient·es traité·es par édaravone à 318 patient·es témoins. Dans chaque groupe, 104 patient·es (65,4 %) recevaient également du riluzole. La médiane de survie était de 29,5 mois chez les patient·es sous édaravone, contre 23,5 mois pour les patient·es témoins. Le traitement par édaravone a été associé à une réduction du risque de décès de 27 % par rapport au groupe témoin (HR: 0,73; IC à 95 %, 0,59–0,91; p = 0,005).6
Bien qu’aucune avancée thérapeutique majeure n’ait été réalisée depuis l’autorisation de mise sur le marché de l’édaravone, cet exemple illustre l’importance de la recherche et d’un engagement scientifique constant dans le domaine des neurosciences, porteur d’espoir pour les patient·es atteint·es de maladies neurodégénératives.
Littérature:
Fachinformation Radicava®. Stand der Information Dezember 2022
Internal Data
Beydoun SR, Rosenfeld J. Edaravone in amyotrophic lateral sclerosis—lessons from the clinical development program and the importance of a strategic clinical trial design. US Neurology. 2018;14(1):47-53.
Palumbo JM, Hubble J, Apple S, et al. Post-hoc analyses of the edaravone clinical trials Study 16 and Study 19: a step toward more efficient clinical trial designs in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2019;20(5-6):421-431.
Nakamaru Y, Kinoshita S, Kawaguchi A, et al. Pharmacokinetic profile of edaravone: a comparison between Japanese and Caucasian populations. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017;18(suppl 1):80-87.
Brooks BR, Berry JD, Ciepielewska M, et al. Intravenous edaravone treatment in ALS and survival: An exploratory, retrospective, administrative claims analysis. EClinicalMedicine. 2022;52:101590.
Information professionnelle abrégée
Information professionnelle abrégée, mise à jour de l’information : Décembre 2022
RADICAVA® solution pour perfusion 30 mg/100 ml. Composition: Edaravone 0,3 mg/ml, Antiox. : Hydrogénosulfite de sodium (E222). Indications: Utilisé dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Posologie: RADICAVA solution pour perfusion est destiné uniquement à une administration en perfusion intraveineuse. La posologie recommandée de RADICAVA est une perfusion intraveineuse de 60 mg administrée sur une période de 60 minutes selon le schéma suivant: Un premier cycle de 14 jours de traitement avec administration quotidienne, suivi d’une période de 14 jours sans administration. Ensuite, des cycles de traitement de 10 jours répartis sur une période de 14 jours, suivis d’une période de 14 jours sans administration. RADICAVA Suspension buvable. Composition: Edaravone 105 mg/5 ml, Antiox.: Hydrogénosulfite de sodium (E222). Indications: Utilisé dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Posologie: RADICAVA suspension buvable est destiné uniquement à une administration par voie orale. La posologie recommandée de RADICAVA, suspension buvable est de 5 ml (105 mg), administrés par voie orale ou par sonde d’alimentation [sonde nasogastrique ou sonde de gastrostomie percutanée endoscopique (PEG)] selon le schéma suivant. Un premier cycle de traitement de 14 jours à raison d’une dose par jour, suivi d’une période de 14 jours sans traitement. Utiliser pour cela la boîte prévue pour le début du traitement. Par la suite, des cycles de 10 jours de traitement s’étendant sur des périodes de 14 jours, suivies de périodes de 14 jours sans traitement. RADICAVA solution pour perfusion et RADICAVA Suspension buvable. Contre-indications RADICAVA est contre-indiqué chez les patients présentant dans leurs antécédents une hypersensibilité à l’édaravone ou à l’un de ses composants. Mises en garde et précautions: En cas de réactions d’hypersensibilité, il convient d’arrêter immédiatement le traitement par RADICAVA, d’instaurer un traitement standard et de surveiller le patient jusqu’à disparition de la complication. RADICAVA solution pour perfusion et RADICAVA suspension buvable contiennent de l’hydrogénosulfite de sodium, un sulfite pouvant causer des réactions allergiques, notamment des réactions d’hypersensibilité et des bronchospasmes sévères, des symptômes d’anaphylaxie et des épisodes asthmatiques menaçant le pronostic vital ou moins sévères.Effets indésirables: Très fréquents: contusion (15%), troubles de la marche (13%), céphalées (10%); Fréquents: infection à Tinea, céphalées, insuffisance respiratoire, affections des voies respiratoires, hypoxie, eczéma, dermatite, glycosurie. Supplémentaires en lien avec RADICAVA suspension buvable: Dans une étude non aveugle menée auprès de patients atteints de SLA (n = 185) et traités pendant 6 mois avec la suspension buvable, les résultats ont été les suivants : épuisement (7,6%), sensations vertigineuses (3,8%), nausées (3,2%), diminution de l'appétit (2,7%) et sécheresse de la peau (2,2%). Signalements spontanés sur RADICAVA solution pour perfusion: réactions d'hypersensibilité (rougeurs, papules, érythème polymorphe) et cas d'anaphylaxie (urticaire, diminution de la pression artérielle, dyspnée). Interactions: Aucune interaction pharmacocinétique avec les enzymes CYP, UGT ou les transporteurs principaux n'est attendue. Présentation: RADICAVA solution pour perfusion: 2 poches pour perfusion de 30 mg/100 ml par carton. RADICAVA Suspension buvable : Boîte de début de traitement avec 2 flacons multidoses de 35 ml et Boîte de 1 flacon multidose de 50 ml. Catégorie: B. Titulaire de l’autorisation: Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf. Succursale de Lenzbourg, Hardstrasse 5, 5600 Lenzburg, Suisse. Pour des informations détaillées, consulter l’information professionnelle du médicament:
www.swissmedicinfo.ch
. Avant de prescrire, consultez l’information professionnelle du produit..
Materialnummer: RAD2025/01/001