Les meilleurs travaux de l’année écoulée

Comme à l’accoutumée, les meilleures publications de l’année écoulée dans les domaines de la gastroentérologie, de l’hépatologie et de la chirurgie viscérale ont été récompensées à l’occasion du congrès annuel commun de la Société suisse de gastroentérologie (SSG), de la Société suisse de chirurgie viscérale (SSCV), de l’Association suisse pour l’étude du foie (SASL) et de l’Association suisse du personnel en endoscopie (ASPE). Nous félicitons le Prof. Dr méd. Andrew Macpherson, Berne, la PD Dre méd. Montserrat Fraga Christinet, Lausanne, et le Dr méd. Manuel Jakob, Berne et Berlin, et nous vous présentons brièvement les travaux primés ci-dessous.

Les bactéries fournissent des informations sur les conditions dans l’intestin

Le Prof. Dr méd. Andrew Macpherson, directeur de clinique et médecin-chef en gastroentérologie, Clinique universitaire de chirurgie et de médecine viscérales, Hôpital universitaire de Berne, Centre abdominal de Berne, a reçu le prix de gastroentérologie pour le travail de recherche «Noninvasive assessment of gut function using transcriptional recording sentinel cells»¹ publié dans la revue «Science».

Dans ce travail, A.Macpherson et son équipe ont voulu explorer si et comment le fait que l’expression des gènes des bactéries intestinales est influencée par l’environnement pourrait être exploité pour étudier les conditions dans l’intestin. «La plupart des gènes des bactéries intestinales sont régulés par des milliards de molécules présentes dans l’intestin, comme les sucres, les acides aminés, les protéines, les nucléotides, les minéraux, les acides, les nitrates, les sulfates, la pression d’oxygène, etc. Si nous avions la possibilité d’enregistrer ces changements dans l’expression des gènes avec une sorte d’appareil, nous pourrions étudier précisément quelles molécules sont présentes dans l’intestin», a expliqué A.Macpherson. Le problème, c’est que l’ARNm est extrêmement instable et ne peut donc donner qu’un instantané. En comparaison, l’ADN est très stable. L’équipe du A.Macpherson a donc développé un système CRISPR dans lequel des fragments d’ARN sont stockés dans l’ADN.

Des cellules bactériennes spéciales produites par biotechnologie (cellules sentinelles) enregistrent ainsi l’expression des gènes pendant leur transit dans l’intestin en réécrivant en ADN l’ARNm à courte durée de vie produit en réaction à l’environnement respectif, et conservent ainsi l’information. Le séquençage de l’échantillon de selles (Record-seq) permet ensuite d’obtenir des informations sur la physiologie intestinale et microbienne. Les cellules sentinelles utilisées sont basées sur E. coli Nissle 1917 (EcN), qui est utilisé depuis plus de 100 ans comme probiotique. «Nous avons testé notre système sur des souris et avons pu montrer, par exemple, que les résultats de Record-seq étaient très différents en fonction de la composition de l’alimentation des souris», explique A.Macpherson.

Actuellement, les cellules sentinelles EcN sont testées dans des essais cliniques de phase I dans le cadre d’un projet translationnel. «Notre objectif est d’appliquer cette technologie de manière sûre et éthique à un large éventail de personnes en bonne santé ou malades afin de déterminer les conditions biochimiques de l’intestin à l’aide d’une méthode non invasive et d’aider ainsi à diagnostiquer des maladies graves», a conclu A.Macpherson.

Une biopsie du foie permet de mieux comprendre les effets secondaires hépatiques liés aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires

Le prix d’hépatologie a été décerné à la PD Dre méd. Montserrat Fraga Christinet, médecin-chef du service de gastroentérologie et d’hépatologie du CHUV, Lausanne, pour son article original paru dans la revue «The Journal for ImmunoTherapy of Cancer» sur le thème «Systematic comparison with autoimmune liver disease identifies specific histological features of immune checkpoint inhibitor-related adverse events»².

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) ont fondamentalement modifié le traitement du cancer et sont devenus un pilier des traitements oncologiques. «Le revers de la médaille de l’effet boostant sur le système immunitaire est un large éventail d’événements indésirables liés au système immunitaire (EISI), qui affectent notamment le foie et présentent certaines similitudes avec les maladies auto-immunes du foie classiques», explique M.Fraga Christinet. L’incidence de l’hépatite associée aux ICI varie de quelques pour cent à 30% dans le traitement d’association. Le spectre clinique s’étend de l’augmentation asymptomatique des valeurs hépatiques à l’insuffisance hépatique aiguë et au décès.

L’étude des chercheurs lausannois avait pour but de mieux caractériser les propriétés cliniques et histopathologiques des EISI hépatiques et de les comparer à celles des maladies auto-immunes du foie (MAIF) classiques. En outre, la place de la biopsie, sur laquelle on débat encore, devrait être étudiée.

L’étude portait sur 27 patient·es ayant présenté une EISI hépatique confirmée par biopsie (groupe ICI) et 14 patient·es atteint·es d’une MAIF (hépatite auto-immune [HAI] ou cholangite biliaire primaire [CBP]). Deux médecins pathologistes spécialisés dans les maladies du foie ont examiné les biopsies indépendamment l’un de l’autre, ont déterminé le schéma dominant des lésions hépatiques et ont évalué la gravité histopathologique sur la base de 17 critères prédéfinis. Trois types différents de lésions histologiques du foie induites par ICI ont été observés: l’hépatite immuno-induite (HII; 52%), la cholangite immuno-induite (CII; 19%) et la forme mixte de cholangio-hépatite immuno-induite (CHII; 29%). Contrairement au groupe MAIF, des lésions centrolobulaires ainsi que des granulomes sont apparus plus fréquemment dans le groupe ICI (p=0,067 et 0,002, respectivement). Les ratios de lymphocytes T CD4+/CD8+ étaient hétérogènes entre les deux groupes, sans différence statistiquement significative, mais avec une tendance à l’augmentation du nombre de lymphocytes T CD8+ dans l’HII par rapport à l’HAI. En ce qui concerne les variations des tests de la fonction hépatique, le modèle était prédictif du type d’EISI, mais la gravité n’était pas en corrélation avec la gravité histologique.

«Notre travail montre que les effets secondaires immunitaires hépatiques sont des maladies à médiation immunitaire uniques, différentes des maladies auto-immunes du foie classiques. Dans ce contexte, la gravité histologique n’est pas toujours en corrélation avec la gravité clinique et biologique. La biopsie hépatique est donc cruciale pour le diagnostic et le traitement des effets secondaires immunitaires hépatiques», conclut M. Fraga Christinet.

Les infections chirurgicales présentent souvent une signature microbienne intestinale

Le Dr méd Manuel Jakob, Clinique universitaire de chirurgie et de médecine viscérales, Hôpital universitaire de Berne, Centre abdominal de Berne, Département de recherche biomédicale (DBMR) de l’Université de Berne et chercheur (programme de Ph.D.) à la Charité de Berlin, a reçu le prix de chirurgie viscérale pour son travail «ILC3s restrict the dissemination of intestinal bacteria to safeguard liver regeneration after surgery» publié dans la revue «Cell Reports»³.

Il est généralement admis que les infections chirurgicales sont principalement d’origine exogène. Les mesures visant à éviter ces infections se concentrent donc sur l’optimisation de l’hygiène et l’amélioration de l’asepsie et de l’antisepsie. «Malgré cela, des infections postopératoires surviennent chez 10% des personnes opérées. Il y a donc lieu de se demander si ces infections pourraient avoir une autre étiologie», a indiqué M. Jakob. Dans un premier temps, lui et ses collègues ont étudié de manière prospective une cohorte multicentrique de 3515 patients ayant subi une intervention chirurgicale afin de mettre en évidence les cas d’infections postopératoires. Il s’est avéré que le profil microbien était indépendant du type d’intervention chirurgicale et que les bactéries responsables étaient principalement des bactéries intestinales, comme E. coli, des entérocoques, etc. Afin d’étudier l’origine (cutanée versus intestinale) de ces bactéries, leur profil microbien a été comparé à celui des frottis cutanés et des échantillons de selles. Résultat: les bactéries étaient en grande partie représentatives du microbiome intestinal et seulement pour une petite partie, du microbiome cutané. «On peut donc supposer que les infections chirurgicales ont une source endogène», a conclu M. Jakob.

Dans un deuxième temps, le rôle du système immunitaire dans l’apparition des infections chirurgicales d’origine intestinale a été étudié dans un modèle de souris. Pour ce faire, une résection partielle du foie a été pratiquée sur des souris de type sauvage, des souris knock-out Rag-1 dépourvues de lymphocytes adaptatifs (lymphocytes T et B) et des souris knock-out Rag2/Il2rg dépourvues en outre de cellules lymphoïdes innées (CLI), et l’apparition d’infections chirurgicales a été étudiée. Il n’y a eu de propagation des bactéries intestinales vers d’autres organes comme le foie ou la rate qu’en l’absence de CLI. «D’autres expériences ont montré que le facteur déterminant pour la propagation bactérienne systémique et l’apparition d’infections était l’absence de CLI du groupe 3», a mentionné M. Jakob. Les CLI3, qui participent à la formation d’une immunité antibactérienne au niveau des muqueuses, semblent donc jouer un rôle crucial dans la prévention des infections chirurgicales d’origine endogène.