HTAP: améliorations cliniquement significatives

Avec le sotatercept, le premier inhibiteur de l’activine, un nouveau principe thérapeutique est actuellement à l’étude dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Dans le cadre du congrès de l’ERS des données montrant des améliorations hémodynamiques et cliniques significatives ont été présentées.

Actuellement, des substances avec trois mécanismes d’action différents sont utilisées dans le traitement médicamenteux de l’HTAP. Elles influencent la voie du NO (inhibiteurs de la phosphodiestérase-5) ou celle de l’endothéline, ou activent la guanylate cyclase soluble. Avec le sotatercept, une protéine de fusion qui se lie au récepteur de l’activine de type IIA (ActRIIA) et bloque ainsi la signalisation de l’activine, une substance avec un autre mécanisme d’action devrait bientôt être disponible.

«Ces dernières années, nous avons appris que l’HTAP n’est pas due à une vasoconstriction, mais à une prolifération», explique le Prof. Marius Hoeper de la Faculté de médecine de Hanovre. Les cellules endothéliales et musculaires lisses des parois vasculaires prolifèrent et obstruent la lumière. Au niveau moléculaire, cela repose sur un déséquilibre entre les facteurs anti- et pro-prolifératifs de la superfamille des TGF-β.¹ Les activines jouent un rôle important dans la signalisation pro-proliférative. C’est là qu’intervient le sotatercept. «Le concept consiste à rétablir l’équilibre en bloquant les activines», a expliqué M. Hoeper. «Et peut-être même plus que cela, car certains éléments indiquent que l’interruption de la voie de signalisation activatrice des cellules proliférantes peut entraîner leur apoptose», a -t-il ajouté.

L’efficacité clinique du sotatercept a été démontrée dans l’étude de phase III STELLAR, dans laquelle le traitement par le sotatercept a entraîné un allongement significatif de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (6MWD) par rapport au placebo (environ 40m par rapport à la référence) dans le contexte d’un traitement de l’HTAP conforme aux directives.² M. Hoeper a qualifié ce résultat de remarquable dans une population aussi malade. La quasi-totalité des critères d’évaluation secondaires ont également été améliorés. Une réduction significative de 84% du risque de détérioration clinique a été obtenue. La tolérance était généralement bonne et peu d’interruptions de traitement ont eu lieu.

Observée pour la première fois: nette amélioration hémodynamique

Dans le cadre du congrès de l’ERS 2023, M.Hoeper a présenté les résultats d’une analyse des modifications hémodynamiques sous traitement par le sotatercept.³ Il s’agit d’une analyse post-hoc de données obtenues par échocardiographie et cathétérisme cardiaque droit, à l’inclusion et à la semaine 24. Les données hémodynamiques étaient disponibles pour 298 patients et celles échocardiographiques pour 275 patients, soit au total pour la grande majorité des participants. L’évaluation a révélé des améliorations cliniquement significatives en termes de statut hémodynamique et de fonction du ventricule droit. En ce qui concerne le ventricule gauche, elle a montré de légères augmentations de la pression artérielle systolique et diastolique, ce qui, selon M.Hoeper, n’est probablement pas pertinent étant donné que la population souffrant d’HTAP tend à avoir de l’hypotension. Chez quelques patients, un traitement de l’hypertension s’est avéré nécessaire, selon M.Hoeper. Une légère réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche a également été observée, dont la signification clinique ne peut pas être évaluée actuellement. L’expert a expliqué que cette modification mineure n’était pas considérée comme cliniquement significative, mais qu’elle devait être surveillée.

En revanche, la réduction de 13,9mmHg de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) était remarquable et s’est accompagnée d’une série d’autres améliorations hémodynamiques (Fig. 1A). «Cette différence réside exclusivement dans une amélioration. On n’observe pratiquement aucune détérioration, ce qui n’a encore jamais été atteint dans le traitement de l’HTAP», a déclaré l’intervenant.La résistance vasculaire pulmonaire a également diminué de manière significative (−254,8 dynes/s/cm^–5) (Fig.1B). M.Hoeper a considéré la réduction de la pression moyenne dans le ventricule droit (−2,7mmHg) comme hautement pertinente; elle indique un début de décharge du cœur droit et n’a pu être atteinte dans aucune étude menée sur l’HTAP jusqu’à présent.

Fig. 1: Modifications moyennes par rapport à la référence sous sotatercept en termes de (A) pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) et de (B) résistance vasculaire pulmonaire (RVP) à la semaine 24 (modifié selon Hoeper MM, ERS 2023)

L’échographie a également montré des améliorations pertinentes, notamment du rapport TAPSE/PAP («tricuspid annular plane systolic excursion»/pression artérielle pulmonaire), qui permettent de tirer des conclusions sur la compensation ou la décompensation du ventricule: la dilatation du ventricule droit a diminué significativement. Tout cela entraîne une diminution marquée de la régurgitation tricuspidienne. «Il s’agit là aussi d’un succès qu’aucune étude menée sur l’HTAP n’a pu atteindre jusqu’à présent», ajoute-t-il. Parmi l’ensemble des paramètres hémodynamiques étudiés, la diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne est la mieux corrélée à la diminution du NT-proBNP, un marqueur de la décharge du cœur, ainsi qu’à la distance parcourue au 6MWD.

Étude de prolongation: efficacité et sécurité durables

Dans l’étude de phase II PULSAR et l’étude de phase III STELLAR, le sotatercept a entraîné des améliorations significatives des paramètres fonctionnels comme hémodynamiques dans le contexte d’un traitement standard de l’HTAP. Les participants à ces deux essais randomisés contrôlés continuent de faire l’objet d’un suivi dans le cadre de l’étude à long terme SOTERIA.⁴ Ils reçoivent du sotatercept (0,3 ou 0,7mg/kg toutes les 3 semaines) pendant une durée maximale de quatre ans, dans le cadre d’un traitement standard de l’HTAP. Le critère d’évaluation primaire est la tolérance au traitement. L’efficacité est évaluée en tant que critère d’évaluation secondaire sur la base de la distance parcourue au 6MWD, du NT-proBNP, de la classe fonctionnelle de l’OMS, de la détérioration clinique ainsi que du score de risque français (FRS).

L’analyse intermédiaire après une durée d’exposition médiane de 462 jours a montré que les améliorations de la distance parcourue au 6MWD, du NT-proBNP, de la classe fonctionnelle de l’OMS et du FRS obtenues dans les études cliniques ont été maintenues sur un an pendant la phase de prolongation ouverte de l’étude. En ce qui concerne le critère d’évaluation primaire de sécurité, neuf événements de détérioration clinique ont été observés chez sept participants, dont trois décès et trois hospitalisations liés à l’HTAP. Des télangiectasies sont apparues chez 93 participants à l’étude (23%); cet effet secondaire n’a été considéré comme sévère dans aucun des cas. Environ la moitié des patients concernés avaient déjà développé des télangiectasies au cours des études cliniques. Dans deux cas, l’arrêt du traitement ou une réduction de la dose a été nécessaire pour cette raison. Les auteurs concluent de ces données que le sotatercept est efficace à long terme dans le traitement de l’HTAP et qu’il est sûr et bien toléré, par rapport à la sévérité de la maladie.

Le modèle prédictif indique une importante prolongation de la survie

Alors que l’efficacité du sotatercept a été démontrée sur de nombreux paramètres cliniques, les données sur la morbidité et surtout la mortalité à long terme sous traitement par le sotatercept font encore défaut. L’étude STELLAR ne s’est pas concentrée sur le critère d’évaluation de mortalité, mais a mis en évidence un avantage non significatif pour le groupe sous sotatercept.

Afin de permettre des estimations avant que les données d’études correspondantes ne puissent être générées, un groupe américain a développé un modèle prédictif pour estimer l’impact à long terme d’un traitement par le sotatercept sur la morbidité et la mortalité. Ce modèle repose sur l’évaluation post-hoc de l’étude de phase III STELLAR en termes de stratification du risque et de qualité de vie.⁵ L’atteinte d’un statut de risque faible est le principal objectif thérapeutique selon les directives actuelles sur la prise en charge de l’HTAP. Sur la base de ces données, un modèle d’analyse décisionnelle a été utilisé pour tenter de comparer la survie des patients sous sotatercept et sous placebo, chacun dans le contexte d’un traitement de l’HTAP conforme aux directives.

Pour ce faire, les données individuelles des patients de l’étude STELLAR ont été stratifiées sur la base de la classification du risque de 2022 de l’ESC/ERS, fondée sur la distance parcourue au 6MWD, le NT-pro-BNP et la classe fonctionnelle de l’OMS. La répartition des strates de risque a été évaluée au début de l’étude ainsi qu’aux semaines 3, 12 et 24. Un modèle de cohorte de Markov a été utilisé pour calculer la survie sur une période allant jusqu’à 30 ans et les groupes ont été comparés sur cette base. Les risques d’hospitalisation et de décès ont été pris en compte dans l’évaluation en se fondant sur les données de l’étude STELLAR et du registre européen COMPERA.

Outre la survie, les résultats comprenaient les modifications de la stratification du risque au fil du temps, les transplantations d’organes liées à l’HTAP et les hospitalisations liées à l’aggravation de la maladie. L’évaluation a montré, sur une période de 24 semaines, qu’une proportion significativement plus élevée de patients du groupe sous sotatercept par rapport à ceux du groupe sous placebo a atteint un statut de risque faible selon les directives 2022 de l’ESC/ERS. Aucun patient n’a présenté de détérioration dans le groupe «high risk», la majorité des patients des groupes «low-intermediate risk» et «intermediate-high risk» ont présenté une amélioration. Même dans le groupe «intermediate-high risk», environ un tiers des patients sous sotatercept ont atteint le statut de risque faible. Le modèle développé pour cette étude permet de calculer un avantage considérable en termes de survie. Le traitement devrait permettre de multipler la survie par trois environ ou d’obtenir un avantage en termes de survie de plus de onze ans. Selon le modèle, plus de 25% des patients seront encore en vie dans 30 ans. Des réductions du nombre d’hospitalisations et de transplantations sont donc également probables, même si les auteurs soulignent qu’il subsiste toujours un facteur d’incertitude important dans les modèles mathématiques prédictifs.