Neue Daten zu medikamentösen Therapien

Im Rahmen des diesjährigen virtuellen ESC-Kongresses wurden zahlreiche Studienresultate präsentiert. In den «Late Breaking Trials»-Sessions gaben Forscher auch Einblicke in noch nicht publizierte Studiendaten.

Late Breaking Trials zum akuten Koronarsyndrom (ACS)

HUYGENS: Plaque-Stabilisierung bei starker LDL-C-Senkung

Mit den verschiedenen Vertretern der Gruppe der PCSK9-Inhibitoren (PCSK9-I), darunter Evolocumab, konnten eindrucksvolle Senkungen des LDL-Cholesterins (LDL-C) und relevanter klinischer Endpunkte demonstriert werden. Bereits mit hochpotenten Statinen gelang es, eine Reduktion des Plaque-Volumens nachzuweisen, die mit der Reduktion des kardiovaskulären (CV) Risikos korreliert. «Weniger klar ist der Einfluss der verschiedenen lipidsenkenden Therapien auf den Plaque-Phänotyp und damit die Plaque-Stabilität», so Prof. Stephen Nicholls von Monash Heart in Melbourne, Australien. In sehr aktuellen Studien wurde mittels optischer Kohärenztomografie (OCT) der Einfluss von Statinen auf die Dicke der fibrösen Kappe («fibrous cap thickness»; FCT) sowie die Grösse der Lipid-Pools innerhalb der Plaque untersucht. Was den Effekt eines PCSK9-I zusätzlich zur Statintherapie auf die Morphologie der Plaque angeht, bestand jedoch eine Evidenzlücke.

Vor diesem Hintergrund wurde die Phase-III-Studie HUYGENS entworfen, die Evolocumab bei 161 Patienten nach akutem NSTEMI mit Placebo verglich. Alle Patienten hatte zudem eine Statintherapie in maximal tolerierter Dosis. Primärer Endpunkt war die mittels OCT gemessene Wirkung von Evolocumab auf atherosklerotische Plaques in den Koronararterien – konkret die Veränderung der minimalen FCT in einem Segment der Arterie –, gemessen bei Einschluss und zu Woche 50. Erwartungsgemäss kam es unter Evolocumab zu einer eindrucksvollen Senkung des LDL-C und auch der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht. Unter Evolocumab kam es im Vergleich zu Placebo zu einer deutlich ausgeprägteren Zunahme der Dicke der fibrösen Kappe (FCT-Zunahme 42,7μm vs. 21,5μm; p=0,01) und damit zu einer Plaque-Stabilisierung. Als exploratorischer Endpunkt wurde auch der Anteil der Patienten mit einer FCT <65μm erhoben, da man davon ausgeht, dass unterhalb dieses Werts ein erhöhtes Risiko von Plaque-Ruptur besteht: Anteil in der Evolocumab-Gruppe rund 10%, in der Placebogruppe ca. 30%. Die günstigen Effekte auf die Plaques erwiesen sich als direkt proportional zu den erreichten Lipidsenkungen. «Diese Daten zeigen, dass es möglich ist, nach einem akuten Koronarsyndrom bestehende Plaques zu stabilisieren», folgerte Nicholls.¹

H-REPLACE: Rivaroxaban anstelle von niedermolekularem Heparin

Die aktuellen ESC-Guidelines empfehlen für Patienten mit ACS, bei denen keine rechtzeitige Revaskularisierung eingeleitet werden kann, zusätzlich zur dualen Plättchenhemmung die Antikoagulation mit subkutanem niedermolekularem Heparin für die Dauer der Hospitalisierung, aber über maximal acht Tage. Die Gruppe von Prof. Shengua Zhou vom Zweiten Xiangya Hospital der chinesischen Central South University untersuchte nun, ob es sinnvoll ist, Heparin durch den Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban zu ersetzen.

Die Studie H-REPLACE wurde als prospektive, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische Studie mit Patienten mit ACS (STEMI oder NSTEMI, instabile Angina pectoris), bei denen das Zeitfenster für eine Notfallrevaskularisierung versäumt worden war, geplant. Zusätzlich zur dualen Plättchenhemmung mit Aspirin und Clopidogrel oder Ticagrelor erhielten die Patienten entweder Rivaroxaban (2x 2,5mg/d oder 2x 5mg/d p.o.) oder Enoxaparin 2x 1mg/kg/d s.c.) bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder bis 12 Stunden vor einer elektiven Revaskularisation, jedenfalls aber für maximal acht Tage. Als primärer Wirksamkeitsendpunkt wurde ein Kompositum aus schweren CV Ereignissen (MACE) und schweren Blutungen gewählt. Als sekundäre Endpunkte wurden unter anderem Rehospitalisierungen mit kardialer Ursache und Gesamtmortalität erhoben. Es ist ein Follow-up von 12 Monaten geplant, am ESC-Kongress wurden die 6-Monats-Ergebnisse präsentiert.

Der kombinierte primäre Endpunkt wurde mit Rivaroxaban in der gepoolten Analyse im Vergleich zu Enoxaparin um 35,3% reduziert, wobei die statistische Signifikanz knapp verfehlt wurde (p=0,07). Dabei erwiesen sich beide Rivaroxaban-Dosierungen im Vergleich zu Enoxaparin als überlegen. Mit Rivaroxaban 5mg lag die Risikoreduktion bei mehr als 40%. Die Auswertung hinsichtlich des primären Sicherheitsendpunkts zeigte ebenfalls eine numerische Überlegenheit für Rivaroxaban mit einer Risikoreduktion in der Grössenordnung von einem Drittel. Die Autoren schliessen aus diesen Daten, dass Rivaroxaban bei ACS-Patienten, bei denen das Zeitfenster für eine Notfall-PCR versäumt wurde, eine sichere Alternative zu Enoxaparin ist.²

Inclisiran auch wirksam in besonderen Hochrisikogruppen

Mit Inclisiran, einem synthetisch hergestellten «small interfering RNA» (siRNA), kann das LDL-C um rund 50% gesenkt werden, wie Auswertungen aus dem Phase-III-Studienprogramm ORION gezeigt haben. Auf der Grundlage dieser Daten wurde Inclisiran (Leqvio®) im Dezember 2020 von der EMA und im September 2021 nun auch von der Swissmedic zugelassen. Im Rahmen des ESC-Kongresses 2021 wurden mehrere Subgruppenanalysen der Studien ORION-9, -10 und -11 präsentiert.

Patienten mit Mehrgefässerkrankung

Eine der untersuchten Populationen waren Patienten mit Mehrgefässerkrankung («polyvascular disease», PVD), definiert als ≥2 koronare, zerebrale oder periphere Arterien mit Läsionen. Die PVD ist ein unabhängiger Risikofaktor für schwere CV Ereignisse und Tod. Für mehrere PCSK9-I konnte in dieser Hochrisikogruppe eine Reduktion des Risikos demonstriert werden. Eine Post-hoc-Analyse der drei genannten ORION-Studien untersuchte nun die Wirksamkeit von Inclisiran bei Patienten mit resp. ohne PVD. In die Studien eingeschlossen waren Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, Atherosklerose oder einem Risikoäquivalent. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 300mg Inclisiran oder Placebo zu Studienbeginn, am Tag 90 und sechs Monate danach. Die Veränderungen des LDL-C-Wertes wurden sowohl für Patienten mit als auch ohne PVD bis Tag 510 ausgewertet.

Von 3454 Patienten hatten 470 (13,6%) eine PVD. Bei diesen waren die LDL-C-Werte bei Einschluss in die Studie niedriger als in der Gesamtpopulation. Im Vergleich zu Placebo senkte Inclisiran das LDL-C bei Patienten mit PVD bis Tag 510 um 48,9% (95% CI: −55,6% bis −42,2%) und bei Patienten ohne PVD um 51,5% (95% CI: −53,9% bis −49,1%). Auch alle anderen untersuchten atherogenen Lipide wurden unabhängig von einer PVD gesenkt. Hinsichtlich der Verträglichkeit zeigten sich weder signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit resp. ohne PVD noch zwischen Verum und Placebo. PVD-Patienten gaben numerisch häufiger Nebenwirkungen an, was die Autoren auf ihren insgesamt schlechteren Gesundheitszustand zurückführen.³

Patienten nach Schlaganfall

In einer anderen Analyse wurde die Wirkung von Inclisiran auf Patienten mit zerebrovaskulärer Erkrankung in den genannten drei ORION-Studien erhoben. Auch in dieser Patientengruppe konnte mit PCSK9-I eine signifikante Reduktion von CV Ereignissen inklusive Schlaganfällen erreicht werden. Ausgewertet wurden Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese, einer im Ultraschall nachgewiesenen Karotisstenose >70% und/oder einer chirurgischen resp. interventionellen Revaskularisierung der Karotis.

Mit einem Anteil von rund 90% war der ischämische Schlaganfall der mit Abstand häufigste Grund für die Aufnahme in die Studie. Mit Inclisiran wurde bis Tag 510 eine Reduktion des LDL-C um 55,2% (95% CI: −64,5% bis −45,9%) erreicht. Nebenwirkungen waren in der Inclisiran-Gruppe häufiger als unter Placebo, jedoch konsistent über die gesamte gepoolte Studienpopulation hinweg. Reaktionen an der Einstichstelle wurden mit Inclisiran häufiger beobachtet als mit Placebo (3,6% vs. 0%), waren jedoch nicht schwer. Laborauffälligkeiten waren insgesamt selten und ebenfalls über die Gruppen gleich verteilt.⁴

Bempedoinsäure: Potenzial zur Kostenreduktion

Mit den ESC-Guidelines für das Management der Dyslipidämie von 2019 wurden für Patienten mit koronarer Herzkrankheit niedrigere LDL-C-Ziele festgelegt. Diese sind bei vielen Patienten alleine mit Statinen in verträglicher Dosierung nicht mehr erreichbar. Der Bedarf an PCSK9-I steigt deshalb stark, was auch eine Erhöhung der Therapiekosten nach sich zieht. Mehrere im Rahmen des ESC-Kongresses 2021 vorgestellte Arbeiten beschäftigten sich mit der Frage, welche Relevanz Bempedoinsäure (Nilemdo®) in dieser neuen Situation haben kann.

Ausgehend von der Tatsache, dass für Bempedoinsäure zwar eine deutliche Reduktion des LDL-C bei guter Verträglichkeit gezeigt werden konnte, grosse Studien mit klinischen Outcomes jedoch bislang fehlen, führte eine Gruppe der Universität Düsseldorf eine Metaanalyse randomisierter, kontrollierter Studien durch, um den Einfluss auf die Inzidenz von CV Ereignissen in einer Hochrisikopopulation zu ermitteln. In der Metaanalyse fanden sich aufgrund des relativ kurzen Follow-ups der ausgewerteten Studien keine signifikanten Unterschiede zwischen den Bempedoinsäure- und Placebogruppen in Bezug auf die Inzidenz von schweren CV Ereignissen (MACE), die Gesamtmortalität sowie die CV Mortalität. MACE waren jedoch dem Trend nach um 16% reduziert (OR: 0,84; 95% CI: 0,61–1,15). Hinsichtlich des nicht tödlichen Myokardinfarkts wurde die Signifikanz knapp verfehlt (OR: 0,57; 95% CI: 0,32–1,00). Signifikant waren hingegen die Reduktionen des Risikos für neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Diabetes (OR: 0,68; 95% CI: 0,49–0,94) sowie für nicht koronare Revaskularisierung (OR: 0,41; 95% CI: 0,18–0,95). Dem standen als bekannte Nebenwirkung von Bempedoinsäure ein vermehrtes Auftreten von Gicht sowie ein Trend in Richtung einer Verschlechterung der Nierenfunktion gegenüber. Die Autoren unterstreichen, dass prospektive Studien mit einem längeren Follow-up benötigt werden.⁵

Ein Argument für den Einsatz von Bempedoinsäure als Add-on zur Statintherapie ist der im Vergleich zu den PCSK9-I deutlich niedrigere Preis. Eine Arbeit aus Deutschland verglich die Kosten, die entstehen, wenn Patienten mit Bempedoinsäure oder PCSK9-I in die LDL-C-Zielbereiche der aktuellen ESC-Leitlinie gebracht werden. Bei 1922 Patienten aus der INTERACT-Kohorte wurde eine Therapieeskalation auf ein LDL-C-Ziel <1,42mmol/l und eine mindestens 50%ige Reduktion des LDL-C vom Ausgangswert sowohl mit Bempedoinsäure als auch mit PCSK9-I simuliert und die dabei entstehenden Kosten ermittelt. Die Simulation zeigte, dass der Einschluss von Bempedoinsäure in den Therapiealgorithmus den Bedarf an PCSK9-I deutlich reduziert, was in der Gesamtkohorte eine Senkung der jährlichen Therapiekosten um 13,3% zur Folge hat. Auch die Kosten pro verhindertes CV Ereignis wurden gesenkt. Bei statinintoleranten Patienten würden die Kosten pro verhindertes Ereignis um 6,8% reduziert und dabei würde auch die Gesamtzahl der Ereignisse verringert.⁶

Finerenon bereits bei leichter Niereninsuffizienz wirksam

Typ-2-Diabetiker haben generell ein erhöhtes CV Risiko; leiden sie zusätzlich an einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), ist das Risiko noch höher. Dass sich dieses Risiko mit dem nichtsteroidalen Aldosteronantagonisten Finerenon in einer Population von Diabetespatienten mit fortgeschrittener CKD reduzieren lässt, wurde in der Phase-III-Studie FIDELIO-DKD demonstriert.⁷ Auf Basis dieser Ergebnisse wurde in Europa, den USA und in vielen anderen Ländern die Zulassung von Finerenon beantragt und von der amerikanischen FDA mittlerweile auch erteilt.

«Auch Diabetiker mit einer leichten bis moderaten CKD haben ein sehr hohes CV Risiko», so Prof. Bertram Pitt, University of Michigan in Ann Arbor, USA. «Dies führt dazu, dass es bei der Mehrheit der Diabetiker mit CKD gar nicht zu einer Progression der Nierenerkrankung kommt, weil diese vorher an einem CV Ereignis sterben.»

In der Studie FIGARO-DKD wurden nun Wirksamkeit und Sicherheit von Finerenon in einer Population von Typ-2-Diabetikern mit leichter bis moderater CKD untersucht. Die 7437 Studienpatienten wurden entweder mit oralem Finerenon (10 oder 20mg/d) oder Placebo behandelt. Alle standen unter optimierter RAAS-Blockade, Diabetes und Blutdruck waren gut eingestellt. Primärer Endpunkt war ein Kompositum aus der Zeit bis zum CV Tod, nicht tödlichen Myokardinfarkt, nicht tödlichen Schlaganfall oder zur Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Pitt betonte, dass mehr als 60% der Patienten eine normale eGFR aufwiesen und lediglich wegen Mikro- oder Makroalbuminurie eingeschlossen wurden. Damit wurde in FIGARO-DKD eine Patientengruppe eingeschlossen, die ungeachtet ihres hohen Risikos von der Kardiologie bisweilen weniger Beachtung findet.

CV Endpunkt um 13% gesenkt

Der primäre Endpunkt wurde erreicht. Über eine mediane Beobachtungszeit von 2,3 Jahren trat der kombinierte Endpunkt bei 12,4% der Patienten in der Verum- und bei 14,2% in der Placebogruppe ein. Daraus ergibt sich eine Reduktion des relativen Risikos von 13% für Finerenon vs. Placebo (HR: 0,87; 95% CI: 0,76–0,98; p=0,03). Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz waren um 29% reduziert und damit massgeblich für das Erreichen des primären Endpunkts.⁸

Auch im Hinblick auf den sekundären renalen Endpunkt, ein Kompositum aus Nierenversagen, Abfallen der eGFR um 40% sowie renalem Tod, erwies sich Finerenon dem Trend nach als wirksam, die Signifikanz wurde jedoch knapp verfehlt (HR: 0,87; 95% CI: 0,76–1,01; p=0,07). Wurde als Endpunkt eine Reduktion der eGFR um 57% gewählt, so erhöhte sich der Effekt von Finerenon auf 23% und wurde signifikant (HR: 0,77; 95% CI: 0,60–0,99). Bei der Stratifizierung nach eGFR sowie nach dem Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin ergab sich ein konsistenter Vorteil von Finerenon über alle Subgruppen.⁸

Die Nebenwirkungsraten waren in den beiden Studienarmen vergleichbar. Hyperkaliämie war unter Finerenon häufiger als unter Placebo, führte jedoch nur bei 1,2% der Verumpatienten zu einem Therapieabbruch.

ATTR-CM: Tafamidis reduziert Hospitalisationen in allen NYHA-Klassen

Mit Tafamidis (Vyndaqel®) steht erstmals eine Therapie für die Kardiomyopathie infolge einer Transthyretin-Amyloidose (ATTR-CM) zur Verfügung. Die Wirksamkeit von Tafamidis wurde in der Studie ATTR-ACT demonstriert und vor drei Jahren im Rahmen des ESC-Kongresses präsentiert.⁹ In diesem Jahr wurden weitere Analysen der verfügbaren Daten präsentiert, die bislang offene Fragen beantworten.

Auch NYHA-III-Patienten profitieren von Tafamidis

In ATTR-ACT war die Reduktion der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz nicht durch alle Subgruppen konsistent. So schien für Patienten in NYHA-Klasse III der Einsatz von Tafamidis von Nachteil zu sein. In dieser Population lag das relative Hospitalisierungsrisiko unter Tafamidis bei 1,41 (95% CI: 1,05–1,90) und damit höher als in der Vergleichsgruppe. Es wurde vermutet, dass hier ein wichtiger Faktor zum Tragen gekommen ist: Der frühere Tod der Probanden in der Placebogruppe verhinderte, dass weitere Hospitalisierungen auftraten, was zu einer scheinbaren Reduktion der Hospitalisierungen in dieser Gruppe führte. Nun wurde eine Analyse der Hospitalisierungsraten in ATTR-ACT unter Berücksichtigung des «Störfaktors» Tod präsentiert.

Für die Analyse wurden zunächst nur jene Patienten herangezogen, die am Ende des 30-monatigen Follow-ups noch am Leben waren. Während die nicht adjustierte Analyse dieser Patienten ein nicht signifikant um 10% höheres Hospitalisierungsrisiko im Tafamidis-Arm zeigte, ergab sich bei Adjustierung für den genannten «Störfaktor» im Tafamidis-Arm eine im Vergleich zu Placebo sogar signifikante Reduktion der Hospitalisierungen unter Tafamidis um 25%. Die Autoren schliessen aus diesen Daten, dass die ursprünglich aus ATTR-ACT berichteten Daten den Einfluss von Tafamidis auf Hospitalisierungen vermutlich unterschätzen, da der Tod als Faktor die Ergebnisse verfälscht, und dass es komplexerer Analysen bedarf, um zu einer realistischen Einschätzung des Hospitalisierungsrisikos von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung zu gelangen.¹⁰

Quelle:

Literatur: