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Integraseresistenzen in Österreich
<p class="article-intro">Integrasehemmer sind seit einigen Jahren fixer Bestandteil vieler antiretroviraler Therapieregime in der Erstlinientherapie oder in späteren Therapielinien. Raltegravir war der erste in Österreich zugelassene Integrasehemmer. Als weiterer Vertreter der Substanzklasse wurde Elvitegravir in Österreich als Bestandteil eines Ein-Tabletten-Regimes verfügbar.</p>
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<p class="article-content"><p>Die exzellente Verträglichkeit und Wirksamkeit dieser Substanzen haben den Preis einer relativ niedrigen Resistenzbarriere mit der möglichen Entstehung von Integrase-assoziierten Resistenzmutationen (IRAM), die vor allem bei vorbehandelten Patienten Ursache für ein virologisches Versagen sein können. Dolu­tegravir, das als letzter Integrasehemmer zugelassen wurde, hat im Vergleich zu Raltegravir und Elvitegravir bereits eine deutlich höhere Resistenzbarriere. Resistenzmutationen, die zu einem deutlichen Wirksamkeitsverlust von Dolutegravir führen, sind vor allem in initialen Therapieregimen bislang eine Rarität.<br />Obwohl bislang einige ältere Studien aus Europa und den USA existieren, die eine extrem geringe Prävalenz von übertragenen oder primären Resistenzmutationen gezeigt haben, liegt die Vermutung nahe, dass durch die immer häufigere Verschreibung von solchen Substanzen mit einem vermehrten Auftreten von Integraseresistenzen und auch mit einem vermehrten Übertragen auf bislang noch nicht behandelte Patienten zu rechnen ist.<br />Um sich dieser Frage zu nähern, wurden ab 2008, dem Jahr der Markteinführung des ersten Integrasehemmers in ­Österreich, pro Jahr 50 Proben von bisher unbehandelten Patienten aus Österreich auf das Vorliegen von bereits bestehenden IRAM nachgetestet. Insgesamt wurden somit 300 Virusisolate bis Ende 2013 untersucht.<sup>1</sup><br />Insgesamt war die Prävalenz an primären IRAM in dieser Stichprobe sehr gering und es konnte kein Trend hinsichtlich ­eines vermehrten Auftretens von IRAM bemerkt werden. Bei einem Patienten (0,3 % ) konnte eine F121Y-Mutation nachgewiesen werden, welche mit einer intermediären Resistenz gegenüber den Erstgenerations-Integrasehemmern Raltegravir bzw. Elvitegravir assoziiert ist. Es bleibt hier allerdings festzuhalten, dass diese Mutation nicht zu einer signifikanten Abnahme der Wirksamkeit der Zweitgenerations-Integrasehemmer Dolutegravir und des sich noch in Entwicklung befindlichen Bictegravir führt. Dennoch könnte ein RAL- oder EVG-Therapieregime beim Vorliegen dieser Mutation insbesondere dann versagen, wenn beispielsweise die Viruslast hoch ist, da die einzig wirksamen Substanzen dann im Bereich des Backbones liegen würden und sich unter so einer funktionalen Dualtherapie rasch Resistenzen ausbilden können.<br />Bei 6 weiteren Patienten zeigten sich sogenannte akzessorische IRAM, welche unter Integrasehemmergebrauch selektiert werden. Bei je einem Patienten wurde die Mutation G140A bzw. E138K gefunden, welche alleine auftretend noch zu keinem wesentlichen Wirksamkeitsverlust der Integrasehemmer führen. Treten diese jedoch gemeinsam mit der weiteren Mutation an Position Q148 auf, so ist mit einer hochgradigen Resistenz gegenüber Raltegravir und Elvitegravir bzw. einer intermediären Resistenz gegenüber Dolu­tegravir zu rechnen.<sup>2</sup><br />Aufgrund der limitierten Stichprobe kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die wahre Prävalenz auch durchaus höher liegen könnte, nämlich im Bereich der in derselben Population nachgewiesenen PI- (1,7 % ) bzw. NRTI-Mutationen (1,3 % ) liegt. Interessant ist, dass die F121Y-Mutation 4 Jahre nach Ersteinführung von Raltegravir nachgewiesen wurde, weshalb also durchaus die Möglichkeit besteht, dass der zunehmende Selektionsdruck durch die breite Verschreibung einen Beitrag leistete. Auf der anderen Seite kann aber auch nicht ausgeschlossen werden, dass es sich um natürlich auftretende Polymorphismen handelt, insbesondere deswegen, weil beim selben Patienten keine anderen Mutationen gegenüber Reverse-Transkriptase-Hemmern oder Proteasehemmern auftraten die ja stets in Kombinationsregimen mit Integrasehemmern eingesetzt werden.<br />Die niedrigen Prävalenzen von primären IRAM in älteren Arbeiten haben in den derzeit geltenden deutsch-österreichischen Empfehlungen noch nicht zur Empfehlung einer generellen Testung auf IRAM bei therapienaiven Patienten geführt, wobei sich die europäische Leitlinie, die noch aktueller ist, nicht explizit für oder gegen eine generelle Testung auf IRAM ausspricht.<sup>3, 4</sup> In einer aktuellen US-amerikanischen Analyse scheint eine Testung auf primäre IRAM dann nicht kosteneffizient zu sein, wenn ausschließlich mit Dolutegravir behandelt wird,<sup>5</sup> eine Strategie, die in Österreich nicht verfolgt wird, da alle Integrasehemmer als gleichwertig für die Erst­linientherapie ange­sehen werden. Eine Surveillance und ­regelhafte Testung scheinen daher in ­Österreich sinnvoll zu sein, um Trends ­erkennen und eine optimale individualisierte Therapiestrategie sicherstellen zu können.</p></p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Zoufaly A et al: Prevalence of integrase inhibitor resistance mutations in Austrian patients recently diagnosed with HIV from 2008 to 2013. Infection 2016. doi:10.1007/s15010-016-0936-5 <strong>2</strong> Liu TF, Shafer RW: Web resources for HIV type 1 genotypic-resistance test interpretation. Clin Infect Dis 2006; 42(11): 1608-18. doi:10.1086/503914 <strong>3</strong> DAIG: Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretro­viralen Therapie der HIV-Infektion 2015; <a href="http://www.daignet.de/site-content/hiv-therapie/leitlinien-1/resolveuid/39e4bd2338e87c282b4c1725399655c4">www.daignet.de/site-content/hiv-therapie/leitlinien-1/resolveuid/39e4bd2338e87c282b4c1725399655c4</a> <strong>4</strong> EACS: European Guidelines for treatment of HIV-infected adults in Europe. 2016; <a href="http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf">www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf</a> <strong>5</strong> Koullias Y SP et al: Should we be testing for baseline inte­grase resistance. CROI; Seattle, USA, 2017; Abstract #493</p>
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