Highlights aus der Hepatologie

Viele Behandlungsprobleme bei Hepatitis C konnten mit den direkten antiretroviralen Substanzen gelöst werden. Lesen Sie hier, welche Herausforderungen übrig bleiben. Und: Ist die nichtalkoholische Fettleber eine neue Indikation für das «Wohlstandsheilmittel» SGLT2-Hemmer?

Vor 50 Jahren beobachteten Harvey J. Alter und Kollegen von den National Institutes of Health in Bethesda, Maryland, USA, bei Patienten nach einer Bluttransfusion das Auftreten einer Hepatitis durch ein unbekanntes Virus. Etwa 10 Jahre später wurde das Virus identifiziert und verlieh der bis dahin als Non-A/Non-B-Hepatitis bezeichneten Erkrankung ihren Namen: Hepatitis C. Die in diesen Prozess verwickelten Wissenschaftler erhielten für ihre Entdeckung den Lasker-Award, die höchste medizinisch-wissenschaftliche Auszeichnung in den USA, drei Forscher, darunter Harvey J. Alter wurden dafür 2020 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet.

Die Entwicklung und Verfügbarkeit der direkten antiretroviralen Substanzen (DAA) und die Vorteile interferon- und ribavirinfreier Therapieschemata haben in den vergangenen Jahren viele Probleme der Hepatitis-C-Behandlung gelöst.¹ Eine Antwort auf die verbliebenen klinischen Herausforderungen gab Prof. Dr. med. Beat Müllhaupt von der Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie am Universitätsspital Zürich.

• Wiederholtes Therapieversagen
  Die Erfahrungen mit verschiedenen DAA-Generationen in der Schweiz im Zeitraum von 2015 bis 2019 zeigen, dass eine einmalige Therapie bei 96,2% der insgesamt 3088 Patienten, die in die Schweizerische Hepatitis-C-Kohortenstudie eingeschlossen waren, zu einem anhaltenden Therapieansprechen («sustained virological response», SVR) führte. Die SVR-Rate nahm im zeitlichen Verlauf und insbesondere beeinflusst durch die pangenotypischen DAA zu. Patienten mit einem HCV-Genotyp 3 und einem hepatozellulären Karzinom (HCC) waren häufiger von einem Therapieversagen betroffen. Von den 116 Patienten, die nicht auf die initiale DAA-Therapie angesprochen hatten, wurden 103 erneut behandelt. Nach dem 2. Zyklus erreichten 84,5% (n=87) eine SVR.² Eine im April dieses Jahres im «Journal of Hepatology» erschienene Publikation zeigt, dass durch eine 12- bis 24-wöchige Rescue-Therapie mit Glecaprevir/Pibrentasvir plus SOF mit oder ohne Zusatz von Ribavirin (RBV) oder Voxilaprevir/Velpatasvir/Sofosbuvir (VOX/VEL/SOF) mit oder ohne RBV bei 80–100% der Patienten eine SVR erzielt werden kann.³ Das Vorgehen wird auch in den Therapieempfehlungen der EASL (European Association for the Study of the Liver) erwähnt.⁴

• Diagnose und Therapie seltener Subtypen
  Vor allem afrikanische Länder weisen eine vergleichsweise hohe Präsenz von HCV-Subtypen wie 1l, 4r, 3b, 3g etc. auf. Oftmals bestehen bei den Patienten schon vor dem Behandlungsbeginn Mutationen, sodass diese schlecht auf die Therapie mit NS5A-Inhibitoren ansprechen. Bei diesen Patienten ist die Sequenzierung den handelsüblichen Assays zur Genotypisierung überlegen. Letztere können zu einer Missklassifikation führen. Die EASL empfiehlt als First-Line-Therapie bei Patienten mit einem seltenen Genotyp eine 12-wöchige Kombinationstherapie mit VOX/VEL/SOF.⁴ Gemäss zwei aktuellen Studien könnte eine 12-wöchige Kombinationstherapie mit Sofosbuvir/Ledipasvir (SOF/LED) oder SOF/VEL bei diesen Patienten ebenfalls eine wirksame Therapieoption darstellen.^5,6 Eine Ausnahme bildete die Behandlung mit SOF/LED bei Patienten mit dem HCV-Subtyp 4r. Bei dieser Subpopulation wurde mit einer Kombinationstherapie aus SOF/VEL ein deutlich besseres Ansprechen erzielt.

• Nach wie vor viele unentdeckte Fälle
  Die HCV-Prävalenz hat in den letzten Jahren weltweit abgenommen. Zwischen den Ländern existieren jedoch erhebliche Unterschiede: Während z.B. Ägypten sehr erfolgreich bei der Behandlung ist, verzeichneten die USA einen Anstieg der Infektionszahlen.⁷ In der Schweiz sinkt die Prävalenz nur langsam. Die Zahl der HCV-Patienten in der Schweiz wird auf 32000 geschätzt. Bei einem Drittel davon ist die Erkrankung unentdeckt. Mit der aktuellen Informationskampagne «Hepatitis C ist tödlich, aber heilbar» will Hepatitis Schweiz auf die guten Heilungschancen bei HCV hinweisen und Risikopersonen motivieren, sich testen zu lassen.

• Monitoring von geheilten Patienten mit Leberzirrhose
  Müssen Patienten, deren HCV geheilt ist und die an einer kompensierten Leberzirrhose leiden, regelmässig mittels Endoskopie und Elastografie (FibroScan®) hinsichtlich einer portalen Hypertension evaluiert werden? Eine Antwort auf diese Frage gibt das aktuelle Baveno-VII-Konsensus-Paper: Demnach ist eine weitere Kontrolle bei Patienten ohne weitere Risikofaktoren nicht notwendig, wenn die Lebersteifigkeit («liver stifness measurement», LSM) der Betroffenen <12kPa beträgt und die Thrombozytenzellzahl >150x10⁹/l liegt.⁸ Patienten, bei denen die LSM unter einer präventiven Therapie mit Betablocker auf Werte <25kPa abfällt, sollten 1–2 Jahre nach der Heilung ihrer HCV endoskopisch nachkontrolliert werden. Weiterhin Gültigkeit hat die EASL-Empfehlung, Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberfibrose und einem Metavir-Stadium F3/F4 alle 6 Monate auf ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu untersuchen – auch wenn dieses Vorgehen aus ökonomischen Gründen bei einem Metavir-Stadium F3 zuletzt infrage gestellt wurde.⁹

SGLT2-Inhibitoren jetzt auch bei NAFLD?

Die globale Prävalenz für eine nichtalkoholische Fettleber («non-alcoholic fatty liver disease», NAFLD) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (DM2) liegt bei 55%. Bei 17% der Betroffenen findet sich eine fortgeschrittene Fibrose. Prognosen zufolge wird die NAFLD in einigen Jahren die häufigste Indikation für eine Lebertransplantation sein. Eine spezifische Pharmakotherapie bei NAFLD existiert nicht. Die Behandlung beschränkt sich auf Lifestylemassnahmen zur Gewichtsreduktion und die Therapie konkomitierender Risikofaktoren. Die aufgrund ihrer positiven kardiovaskulären und renalen Effekte auch über eine antidiabetische Behandlung hinaus eingesetzten SGLT2-Inhibitoren induzieren eine Glukosurie, reduzieren die Insulin- und Glukagonsekretion und führen zur Lipolyse.

Welchen Einfluss der SGLT2-Inhibitor Canagliflozin bei Patienten mit DM2 und NAFLD hat, untersuchte eine sekundäre Analyse der beiden randomisierten kontrollierten Studien CANVAS und CANVAS-R.¹⁰ Von den 10100 Patienten, die in die Analyse eingeschlossen wurden, hatten bei Studieneinschluss 80% eine Adipositas und 90% eine NAFLD, bei mehr als einem Viertel der Patienten war die Alanin-Aminotransferase (ALT) bei Studieneinschluss erhöht. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren entweder mit Canagliflozin oder Placebo behandelt.

Wie die Ergebnisse zeigten, erreichten signifikant mehr Patienten, die mit Canagliflozin behandelt wurden, den primären Endpunkt (Reduktion der ALT-Werte um ≥30% oder Normalisierung der Werte [<30IU/l]) als unter Placebo (39,6% vs. 30,2%; OR: 1,51; p<0,001).¹¹ Auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte (Gewichtsreduktion, NAFLD-Fibrose-Score und Fib-4-Index) profitierten die Patienten von der Behandlung mit Canagliflozin. Nun gilt es, die Resultate in weiteren Untersuchungen und mit Einschluss von Leberbiopsien zu bestätigen.