Hepatitis C und hepatozelluläres Karzinom

Leading Opinions

Autor:

PD Dr. med. Matthias Pinter, PhD

Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinik für Innere Medizin III Medizinische Universität Wien E-Mail: matthias.pinter@meduniwien.ac.at

30.08.2018

<hr /> <h2>HCV und HCC-Risiko</h2> Die Hauptrolle des HCV in der HCC-Entstehung liegt im Schaffen einer entzündlichen und fibrotischen Mikroumgebung, die schliesslich als kanzerogenes Milieu dient.2, 3 Bei Personen mit chronischer HCV-Infektion steigt das Risiko, ein HCC zu entwickeln, mit zunehmender Schwere der Leberfibrose an. Die jährliche Inzidenz beträgt bei Patienten mit Zirrhose, dem Endstadium der Fibrose, etwa 1–7 % .4, 5 Neben der durch die chronische HCV-Infektion begünstigten Progression der Leberfibrose dürften bestimmte HCV-Proteine auch direkte karzinogene Effekte aufweisen, was wiederum die Entstehung eines HCC fördert.2, 3 Eine erfolgreiche HCV-Therapie eliminiert das HCC-Risiko nicht gänzlich. So haben insbesondere Patienten mit fortgeschrittener Fibrose trotz HCV-Eradikation ein weiterhin erhöhtes Risiko, ein HCC zu entwickeln.6 Deshalb wird von den europäischen Leitlinien bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose (F3) oder Zirrhose trotz erfolgreicher HCV-Therapie ein HCC-Screening mittels Ultraschall alle 6 Monate empfohlen.7

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Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der fünfthäufigste maligne Tumor und die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle weltweit.1 Neben der chronischen Hepatitis-B-Infektion und Alkoholabusus gehört die chronische Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion zu den wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC. Schätzungen zufolge sind etwa 3 % der Weltbevölkerung mit HCV chronisch infiziert (WHO, www.who.int). <hr /> <h2>HCV und HCC-Risiko</h2> Die Hauptrolle des HCV in der HCC-Entstehung liegt im Schaffen einer entzündlichen und fibrotischen Mikroumgebung, die schliesslich als kanzerogenes Milieu dient.2, 3 Bei Personen mit chronischer HCV-Infektion steigt das Risiko, ein HCC zu entwickeln, mit zunehmender Schwere der Leberfibrose an. Die jährliche Inzidenz beträgt bei Patienten mit Zirrhose, dem Endstadium der Fibrose, etwa 1–7 % .4, 5 Neben der durch die chronische HCV-Infektion begünstigten Progression der Leberfibrose dürften bestimmte HCV-Proteine auch direkte karzinogene Effekte aufweisen, was wiederum die Entstehung eines HCC fördert.2, 3 Eine erfolgreiche HCV-Therapie eliminiert das HCC-Risiko nicht gänzlich. So haben insbesondere Patienten mit fortgeschrittener Fibrose trotz HCV-Eradikation ein weiterhin erhöhtes Risiko, ein HCC zu entwickeln.6 Deshalb wird von den europäischen Leitlinien bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose (F3) oder Zirrhose trotz erfolgreicher HCV-Therapie ein HCC-Screening mittels Ultraschall alle 6 Monate empfohlen.7 <h2>DAA-Therapie und HCC</h2> Mit der Entwicklung der neuen, hocheffektiven HCV-Therapien («direct-acting antivirals», DAA), die nun die Interferon(IFN)-basierten Regime ersetzen, ist grundsätzlich mit einem Rückgang der HCV-assoziierten HCC zu rechnen.8 Diese ermöglichen eine dauerhafte Heilung («sustained virological response», SVR) bei der überwiegenden Mehrheit der HCV-Patien- ten, unabhängig vom Virusgenotyp und trotz zugrunde liegender Leberzirrhose.9 Laut aktuellen Kohortenstudien war jedoch das Vorliegen eines aktiven HCC mit einer höheren Rate an HCV-Therapieversagern assoziiert, während eine DAA-Therapie nach kurativer HCC-Therapie in exzellenten Heilungsraten resultierte. Als mögliche Gründe für das höhere Therapieversagen bei HCC-Patienten wurde unter anderem diskutiert, dass das HCV in Tumorzellen für DAA aufgrund der veränderten Tumorblutversorgung, insbesondere nach lokal-ablativer Therapie, weniger zugänglich sein könnte. Auch HCC-bedingte Veränderungen von Immunprozessen in der Leber könnten dazu beitragen.10, 11 Überraschenderweise wurde auch in mehreren Studien eine mögliche Assoziation zwischen DAA-Therapie und einem erhöhten Risiko für HCC-Entstehung und -Rezidiv berichtet. Diese Studien waren allerdings zumeist unterpowerte, retrospektive Auswertungen mit heterogenem Patientenkollektiv und kurzer Nachbe-obachtungszeit.12–15 Als mögliche Erklärungen für ein potenziell erhöhtes HCC-Risiko nach DAA-Therapie wurden unter anderem Effekte auf die Immunmikroumgebung und die Aktivierung von Regenerationsprozessen nach erfolgreicher Viruselimination diskutiert. Demnach soll es im Rahmen der chronischen HCV-Infektion zur Ausbildung einer Art Immunsurveillance – vermittelt durch eine unspezifische T-Zell-Antwort und natürliche Killerzellen – kommen, die das Wachstum von (prä-)malignen Zellen verhindert. Durch eine rasche Viruselimination könnte es – so die Theorie – zum Wegfall dieser Immunsurveillance kommen, was wiederum die HCC-Entstehung bzw. Rezidive begünstigen könnte (Abb. 1). Auch die Aktivierung von Regenerationsmechanismen durch die Heilung der Inflammation nach erfolgreicher HCV-Therapie könnte das Wachstum von prämalignen Läsionen fördern.16, 17 Daten zweier erst kürzlich veröffent-lichter Arbeiten konnten nun in grossen HCV-Kohorten zeigen, dass Patienten, die mit DAA behandelt wurden, eine höhere Rate an HCC-Risikofaktoren (höheres Alter, Diabetes, weiter fortgeschrittene Zirrhose) aufwiesen als IFN-behandelte Patienten. Nach entsprechender Berücksichtigung dieser Faktoren konnte kein Unterschied in der HCC-Inzidenz zwischen DAA- und IFN-basierten Therapien gezeigt werden. Eine erfolgreiche Heilung – egal ob durch DAA oder IFN – war jedenfalls mit einer signifikanten Reduktion des HCC-Risikos assoziiert.18, 19 Auch zwei kürzlich veröffentlichte Metaanalysen, die HCC-Risikofaktoren (z.B. Alter, Zirrhosestadium) bzw. die Beobachtungsdauer berücksichtigt haben, konnten kein erhöhtes Risiko für De-novo-HCC bzw. HCC-Rezidive nach DAA-Therapie im Vergleich zu IFN be-obachten.20, 21 Somit könnten die in früheren Studien berichteten höheren HCC-Inzidenz- und -Rezidivraten nach DAA-Therapie – neben den bereits erwähnten Einschränkungen im Studiendesign – einerseits auf die geringere Anzahl von Baseline-HCC-Risikofaktoren bei IFN-behandelten Personen und andererseits auf ein Selektionsbias (DAA wurden bei Patienten mit höherem HCC-Risiko verwendet) zurückgeführt werden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1804_Weblinks_s59_1.jpg" alt="" width="1417" height="672" /> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Entsprechend den Daten aus grossen Kohortenstudien und Metaanalysen ist durch die Anwendung von DAA nicht mit einem erhöhten Risiko für De-novo-HCC oder HCC-Rezidive im Vergleich zu IFN-basierten Regimen zu rechnen. Vielmehr ist das Erreichen einer dauerhaften Heilung von der HCV-Infektion mit einem deutlich geringeren HCC-Risiko assoziiert. Ob DAA die HCC-Entstehung bei bestimmten Patienten mit ohnehin erhöhtem HCC-Risiko (z.B. fortgeschrittene Fibrose und aktivierte Neoangiogenese) begünstigen können, ist nicht gänzlich auszuschliessen, bedarf jedoch weiterer Untersuchungen.22 Ob aktive HCC mit einer geringeren HCV-Heilungsrate assoziiert sind, muss ebenfalls noch weiter untersucht werden. </div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Torre LA et al.: CA Cancer J Clin 2015; 65: 87-108 2 Hoshida Y et al.: J Hepatol 2014; 61: S79-90 3 Koike K: Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: S132-5 4 Yang JD et al.: Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7: 448-58 5 Yoshida H et al.: Ann Intern Med 1999; 131: 174-81 6 van der Meer AJ et al.: JAMA 2012; 308: 2584-93 7 European Association for the Study of the Liver et al.: EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908-43 8 Chung RT et al.: N Engl J Med 2014; 370: 1576-8 9 Asselah T et al.: Liver Int 2018; 38(Suppl 1): 7-13 10 Beste LA et al.: J Hepatol 2017; 67: 32-9 11 Prenner SB et al.: J Hepatol 2017; 66: 1173-81f12 Conti F et al.: J Hepatol 2016; 65: 727-33 13 Kozbial K et al.: J Hepatol 2016; 65: 856-8 14 Ravi S et al.: Gastroenterology 2017; 152: 911-2 15 Reig M et al.: J Hepatol 2016; 65: 719-26 16 Debes JD et al.: Transplantation 2017; 101: 910-5 17 Debes JD et al.: Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2: 78-80 18 Ioannou GN et al.: J Hepatol 2017; pii: S0168-8278(17)32273-0 19 Li DK et al.: Hepatology 2017; doi: 10.1002/hep.29707 20 Rutledge S et al.: Hepatology 2017; 66(S1): Abstract #1380 21 Waziry R et al.: J Hepatol 2017; 67: 1204-12 22 Faillaci F et al.: Hepatology 2018; 30(1): 39-43 </div>

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