Une nouvelle référence pour le mPDAC?– Cholangiocarcinome: le pemigatinib en traitement de première intention?

L’adénocarcinome du pancréas fait partie des entités les plus difficiles à traiter et les options thérapeutiques sont rares. Le daraxonrasib, un inhibiteur oral multisélectif de RAS(ON), devrait devenir la nouvelle référence dans le traitement de la maladie métastatique (mPDAC), avec des taux de survie à un an supérieurs à 50%. Dans le cholangiocarcinome avancé, le pemigatinib, un inhibiteur des FGFR1–3, a été évalué dans l’étude de phase III FIGHT-302 par rapport à une chimiothérapie à base de cisplatine. Malgré l’arrêt prématuré de l’étude, les résultats démontrent l’efficacité et la sécurité du pemigatinib en traitement de première intention.

Adénocarcinome pancréatique métastatique: nouvelle norme thérapeutique

Le daraxonrasib est un inhibiteur tri-complexe multisélectif de RAS(ON) ciblant les variants de RAS mutés liés au GTP ainsi que le RAS de type sauvage. Le daraxonrasib se lie à la cyclophiline A au niveau intracellulaire et forme un bi-complexe, puis un tri-complexe avec RAS(ON), ce qui inhibe la voie de signalisation de RAS. Dans l’étude de phase III RASolute 302, le daraxonrasib a été comparé au traitement choisi par le/la médecin (GnP, mFOLFIRINOX, Nal-IRI+5-FU/LV, FOLFOX).¹ L’étude a inclus des patient·es adultes atteint·es d’un adénocarcinome pancréatique métastatique (mPDAC) ayant déjà reçu une ligne de traitement à base de fluoropyrimidine ou de gemcitabine pour leur maladie métastatique. Les deux critères d’évaluation primaires étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) dans la population présentant une mutation de RAS-G12. Une fois les critères d’évaluation primaires atteints, l’OS et la PFS de l’ensemble de la population de l’étude ont été évaluées en tant que critères d’évaluation secondaires, puis d’autres critères d’efficacité ont été analysés.

500 patient·es ont été randomisé·es dans deux groupes d’étude; 241 ont reçu le daraxonrasib et 214 une chimiothérapie. Les schémas de chimiothérapie les plus fréquemment utilisés étaient l’association de gemcitabine et de nab-paclitaxel (GnP: 57%) ou d’irinotécan nanoliposomal et de 5-FU/LV (Nal-IRI+5-FU/LV: 33%).

Les patient·es randomisé·es étaient âgé·es de 65 à 66 ans en médiane et, chez 61 à 62% d’entre eux·elles, la maladie était déjà métastatique au moment du diagnostic initial. 70% des patient·es présentaient des métastases hépatiques au début de l’étude. 79% des patient·es présentaient une mutation de RAS-G12-D/V, 13% une autre variante de G12 et, chez 8%, une mutation de RAS G13 ou Q61, ou aucune mutation de RAS, n’a été identifiée.

La survie globale (OS) médiane dans la population RAS-G12 était deux fois plus longue dans le groupe daraxonrasib que dans le groupe chimiothérapie (13,2 contre 6,6 mois). Après 12 mois, 53,3% contre 18,7% des patient·es étaient encore en vie. Le risque de décès a été réduit de 60% avec le daraxonrasib par rapport à la chimiothérapie (HR: 0,40; IC à 95%: 0,30–0,54; p<0,0001). Un résultat comparable en termes d’OS a été observé dans l’ensemble de la population étudiée et s’est également confirmé dans tous les sous-groupes examinés. La PFS médiane était de 7,3 contre 3,5 mois dans la population RAS-G12, et de 7,2 contre 3,6 mois dans l’ensemble de la population de l’étude. Avec des taux de PFS à 6 mois de 58,7% contre 31,7% et de 56,0% contre 32,9%, ainsi qu’un rapport de risque de 0,45 (IC à 95%: 0,34–0,59; p<0,0001) et de 0,49 (IC à 95%: 0,38–0,64; p<0,0001) le daraxonrasib s’est également révélé significativement supérieur à la chimiothérapie en termes de PFS. Une réponse a été observée chez 33,2% contre 11,8% des patient·es de la population RAS-G12 et chez 31,6% contre 11,2% de l’ensemble de la population de l’étude.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose de daraxonrasib étaient les éruptions cutanées (17,4%) et la stomatite (6,6%). Les effets indésirables liés au traitement ont entraîné l’arrêt du traitement chez 1,2% des patient·es. Selon l’évaluation des patient·es à l’aide des questionnaires EORTC QLQ-PAN26 et EORTC QLQ-C30, l’aggravation des douleurs et de la qualité de vie liée à la santé a été significativement retardée sous daraxonrasib par rapport à la chimiothérapie.

Conclusion

Le daraxonrasib a atteint tous les critères d’évaluation primaires et secondaires de l’étude, avec une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente du pronostic chez les patient·es atteint·es d’un adénocarcinome pancréatique métastatique ayant déjà reçu un traitement. Ces résultats étayent l’utilisation du daraxonrasib comme nouvelle norme thérapeutique chez ces patient·es.

Cholangiocarcinome: le pemigatinib dans les stades avancés présentant une altération de FGFR2

Dans le cadre de l’étude internationale, ouverte, randomisée et contrôlée par traitement actif de phase III FIGHT-302, plus de 4500 personnes atteintes d’un cholangiocarcinome avancé ou métastatique non résécable ont fait l’objet d’un dépistage des altérations de FGFR2, et 167 ont été randomisées dans les deux groupes de traitement, l’un recevant du pemigatinib et l’autre de la gemcitabine associée au cisplatine.² Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (PFS).

L’étude a été interrompue prématurément en raison des difficultés de recrutement liées à la modification du traitement de première intention, passé de la chimiothérapie à l’immunochimiothérapie. Les résultats de l’étude FIGHT-302 montrent néanmoins un bénéfice significatif et prometteur du traitement par pemigatinib. La PFS médiane était de 8,3 mois avec le pemigatinib, contre 6,8 mois dans le groupe chimiothérapie. Le risque de progression a été réduit de 42% (HR: 0,58; IC à 95%: 0,39–0,87; p=0,0078). 47,0% contre 15,5% des personnes concernées ont répondu au traitement à l’étude (p<0,0001). La durée de la réponse était de 14,2 mois contre 6,3 mois, et le taux de contrôle de la maladie de 89,2% contre 67,9%. En cas de progression de la maladie, les patient·es du groupe chimiothérapie avaient la possibilité de passer dans le groupe pemigatinib. 42 personnes en ont bénéficié et ont également obtenu un taux de réponse de 38% avec le pemigatinib en deuxième ligne de traitement. La survie globale ne différait pas entre les deux groupes d’étude, avec une médiane de 24,4 mois contre 25,0 mois (HR: 1,095; IC à 95%: 0,73–1,64; p=0,6581). Toutefois, environ 80% des patient·es du groupe chimiothérapie ont finalement reçu un inhibiteur du FGFR après progression de la maladie, notamment du pemigatinib. 14 patient·es n’ont pas reçu d’inhibiteur du FGFR après progression de la maladie et présentaient une survie globale médiane de 11,1 mois. Les analyses de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) réalisées à l’aide du séquençage de nouvelle génération (NGS) ont fréquemment mis en évidence des mutations secondaires de FGFR2 chez les patient·es présentant une progression de la maladie sous pemigatinib.

Des effets indésirables cliniquement significatifs liés au traitement sont survenus chez 27,7% des patient·es du groupe pemigatinib contre 23,3% dans le groupe chimiothérapie. Chez respectivement 6,0% et 11,0% des patient·es, les effets indésirables liés au traitement ont entraîné l’arrêt du traitement.

Conclusion

Les résultats de l’étude FIGHT-302 suggèrent que le pemigatinib pourrait présenter un potentiel en traitement de première intention chez les patient·es atteint·es d’un cholangiocarcinome avancé présentant des altérations de FGFR2. De plus, ces données confirment l’utilisation du pemigatinib en deuxième ligne de traitement après une chimiothérapie.