Traitement innovant de l’hémophilie et nouvel espoir pour la maladie de von Willebrand

Lors du congrès annuel de la World Federation of Hemophilia (WFH), de nouvelles approches thérapeutiques dans le domaine de la thérapie génique de l’hémophilie A ont été présentées, dont les résultats préliminaires sont prometteurs. L’utilisation d’un concentré de facteur VIII innovant a permis d’obtenir des améliorations significatives au niveau des scores articulaires. Dans le cas de la maladie de von Willebrand (vWD), les premières données sur un anticorps administré par voie sous-cutanée laissent entrevoir un nouvel espoir.

Traitements sans facteur dans l’hémophilie A et B

L’hémophilie est un trouble rare de la coagulation sanguine, hérité par un chromosome X, qui touche les facteurs VIII (FVIII; hémophilie A [HA]) ou IX (FIX; hémophilie B [HB]): elle est due à des mutations dans les gènes codant pour ces facteurs,¹ ce qui entraîne des épisodes hémorragiques récurrents.²

L’introduction des premiers traitements sans facteur (NFT) il y a huit ans³ a marqué une étape décisive dans le traitement de l’hémophilie, car les NFT se distinguent des concentrés de facteurs conventionnels par une pharmacocinétique plus lente et, par conséquent, par une durée d’action plus longue des substances administrées. Ils présentent en outre l’avantage d’une administration par voie sous-cutanée (SC) plutôt que par voie intraveineuse (IV).^1,2

En Europe, trois NFT sont actuellement autorisés: l’émicizumab était le premier médicament de sa classe et a été autorisé en 2018 dans le traitement de l’HA.³

Le concizumab et le marstacimab sont autorisés depuis fin 2024 dans le traitement de l’HA et de l’HB.^4,5

Le Prof. Dr méd. Guy Young, du Children’s Hospital Los Angeles, a présenté un aperçu des NFT actuellement disponibles et des défis qui y sont associés. Tous les NFT ont en commun d’être administrés sous forme de dose de charge, puis sous forme de dose d’entretien dans le cadre d’une prophylaxie de l’HA ou de l’HB.^6–8

L’émicizumab occupe une place particulière dans la mesure où il présente une demi-vie (DV) d’environ un mois:⁶ il faut donc tenir compte de la longue phase de lavage lors du passage à un autre NFT. Selon les recommandations de G. Young, l’initiation d’un autre NFT est envisageable lorsque les taux d’émicizumab sont inférieurs à 20mcg/ml. Si aucun taux n’est disponible, il recommande d’initier un autre NFT huit semaines après l’arrêt de l’émicizumab.

G. Young a ensuite abordé la prise en charge des saignements perthérapeutiques (ou «breakthrough bleedings») et la procédure à suivre lors des interventions chirurgicales. En cas de saignements perthérapeutiques, un traitement complémentaire par le FVIII, le FIX^{7, 8} ou des agents de contournement⁷ (p.ex. le FVII recombinant [rFVII] ou le concentré de complexe de prothrombine activé [aPCC]) peut s’avérer nécessaire, tout en maintenant la dose de NFT. Il n’est pas nécessaire d’interrompre le NFT pour les interventions chirurgicales mineures,^{7, 8} le traitement n’a pas été interrompu dans les études cliniques sur l’émicizumab, quel que soit le type d’intervention chirurgicale.⁶

Les informations professionnelles relatives au concizumab⁷ et au marstacimab⁸ recommandent d’interrompre le traitement respectivement ≥4 jours et 6 à 12 jours avant les interventions chirurgicales majeures, et de le reprendre 10 à 14 jours après, ou en fonction de l’état clinique général du·de la patient·e.^{7, 8}

Thérapie génique: un nouveau domaine dans le traitement de l’HA/HB

La thérapie génique est un domaine relativement nouveau dans le traitement des formes sévères d’HA ou d’HB. Sous forme de perfusion unique, elle a pour objectif de rétablir la production du facteur manquant ou produit en quantité insuffisante chez la personne concernée.¹

L’EMA a actuellement autorisé deux médicaments destinés aux patient·es adultes: le valoctocogène roxaparvovec pour le traitement de l’HA sévère⁹ et l’étranacogène dézaparvovec pour celui de l’HB modérée à sévère.¹⁰, ^11,12

Le fabricant du valoctocogène roxaparvovec ayant cessé la fabrication et la commercialisation de cette substance à l’échelle mondiale en 2026, il existe toujours un besoin de nouveaux médicaments de thérapie génique pour l’HA.

Dans le cadre d’une session «Late-Breaking Abstract», la Prof. Dre méd. Wei Liu, Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, a présenté les résultats des phases I et I/II de deux études sur le virus adéno-associé (AAV) 8, menées auprès de patient·eschinois·es atteint·es d’HA sévère. Le critère d’évaluation primaire de ces deux études était la sécurité de l’AAV8.¹³

Comme pour toutes les thérapies géniques utilisées dans l’HA/HB, il s’agit ici d’une thérapie par vecteur viral: la séquence de gène manquante ou défectueuse est alors transférée dans les cellules hépatiques sous forme de transgène, c’est-à-dire de capside de l’AAV, ce qui déclenche la production endogène du FVIII ou du FIX.¹

L’étude pilote de phase I a débuté en 2021 et a porté sur 12 patient·es. La moitié ont reçu l’AAV8 à une dose de 2x10¹²«vector genomes», vg/kg, tandis que les six autres patient·es ont reçu une dose de 4x10¹² vg/kg. Un traitement immunosuppresseur a été instauré 7 jours avant la perfusion et poursuivi pendant ≥12 semaines après celle-ci. Sur une durée moyenne de suivi (mFU) de 182 semaines à la dose de 2x10¹² vg/kg et de 130 semaines à la dose de 4x10¹² vg/kg, une activité du FVIII moyenne de respectivement 10,8 et 45,6% a été obtenue. Chez tous·tes les patient·es du groupe recevant la dose la plus élevée, une réduction de 97,6% du taux annualisé de saignements (ABR) a pu être observée.

Dans le cadre de l’étude de phase I/II, l’AAV8 a été évalué chez sept patient·es à la dose de 3x10¹² vg/kg. L’activité moyenne du FVIII après une mFU de 104 semaines s’élevait à 46,5%, et l’ABR a pu être réduit de 99,1% par rapport à la valeur de référence (Fig.1). Sur la base des résultats indiquant un profil de sécurité favorable et un bénéfice clinique durable, 57 patient·es sont désormais recruté·es pour l’étude de phase III de cette thérapie génique, d’une durée de 52 semaines, dont le critère d’évaluation primaire est l’ABR. Le recrutement des participant·es à l’étude de phase III VIWID-6 (NCT07115004) est déjà en cours.¹³

Concentré de FVIII: amélioration significative de l’HJHS

Étant donné que les saignements les plus fréquents et cliniquement significatifs observés au quotidien sont les saignements articulaires, l’Hemophilia Joint Health Score (HJHS) est également considéré comme un paramètre de résultat pertinent dans l’HA/HB.¹⁴

L’efanesoctocog alfa (EA) est une protéine de fusion recombinante produite par génie génétique, dotée d’une «ultra-extended half-life» (EHL), qui est utilisée en tant que traitement de substitution dans l’HA pour remplacer le FVIII. Ce concentré de FVIII est administré par voie intraveineuse et a été autorisé par l’EMA en 2024 en tant que première substance de sa classe dans la prophylaxie et le traitement des saignements.^15,16

L’étude de phase III XTEND-1 a démontré que l’EA permet non seulement de maintenir des taux sériques de FVIII proches de la normale ou normaux chez les patient·es atteint·es d’HA âgé·es de ≥12 ans, mais que la substance entraîne également une amélioration de la santé articulaire.¹⁷

Le pédiatre PD DDr méd. Christoph Königs, de l’Université Goethe de Francfort-sur-le-Main, a présenté lors du congrès de la FMH les résultats de l’étude d’extension en ouvert (OLE) XTEND-ed, dans le cadre de laquelle les participant·es à l’étude XTEND-1 ont pu recevoir le traitement par l’EA une fois par semaine sur une durée de suivi totale de 3 ans. L’HJHS avait été défini comme critère d’évaluation secondaire; des données relatives à l’HJHS étaient disponibles pour 115 patient·es de sexe masculin. Au terme de 3 ans de traitement (XTEND-1+XTEND-ed), une amélioration moyenne de 2,6 points de l’HJHS (passant de 19,7 à 17,1 points) par rapport à la référence a été observée chez les 115 participants. Les améliorations les plus significatives ont été observées en ce qui concerne les gonflements et l’amplitude de mouvement. Chez 88% des participants, on a constaté une amélioration ou au moins un maintien de l’HJHS (Fig.2). L’EA s’est révélé particulièrement efficace chez les patient·es présentant une santé articulaire plus défavorable à la référence.¹⁸

Gestion des anticorps neutralisants

La formation d’anticorps (AC) neutralisants ciblant le traitement de substitution du FVIII constitue une complication sévère liée au traitement.¹⁹

L’induction d’une tolérance immune (ITI) par l’administration répétée de fortes doses de FVIII est la seule stratégie cliniquement avérée pour l’éradication des AC. L’objectif de l’ITI est de développer une tolérance au FVIII afin que les patient·es sous NFT puissent, si nécessaire, recevoir un traitement avec facteur conventionnel.²⁰

Le Dr méd. Robert Sidonio, du HOG Pediatric Center for Bleeding and Clotting Disorders of Emory, à Atlanta, a présenté les résultats intermédiaires de l’étude observationnelle multicentrique, initiée par un investigateur, portant sur la prise en charge, en conditions devie réelle, des inhibiteurs du FVIII dans l’HA. Peuvent être inclus les garçons sous émicizumab, qu’ils aient ou non déjà suivi des traitements par ITI. Le paramètre de résultat primaire était la réussite de l’ITI dans les groupes 1 (ITI de référence) et 2 (ITI+émicizumab), l’attribution aux groupes ayant été déterminée par l’investigateur. La réussite d’une ITI était définie comme suit: titre d’AC <0,6UB/ml, rétablissement du FVIII ≥66% de la norme, DV du FVIII ≥6 heures. La durée de traitement médiane était de quatre ans dans le groupe 1 et de cinq ans dans le groupe 2. Le délai médian jusqu’au rétablissement du FVIII était respectivement de 28,3 et 16,8 mois.¹⁹

«Le délai jusqu’à l’obtention d’un titre d’AC négatif a été plus court dans le groupe 1 par rapport au groupe 2, ce qui s’explique probablement par un dosage plus élevé et plus fréquent du FVIII», a résumé R. Sidonio. Le recrutement est toujours en cours; de plus amples informations sont disponibles sur https://www.motivate-study.com .

Lueur d’espoir pour la vWD

L’hématologue pédiatrique et hématopathologiste Dre méd. Jane Mason, directrice du Queensland Haemophilia Centre, en Australie, a présenté un traitement prometteur contre la vWD et a dévoilé à ce sujet les résultats d’une étude de phase I/II.²¹

C’est notamment dans la prise en charge médicale des patient·es atteint·es de la vWD qu’il subsiste des «unmet therapeutic needs» importants. Il s’agit de la maladie hémorragique héréditaire la plus fréquente. Elle touche aussi bien les patient·es de sexe masculin que de sexe féminin et se caractérise par des épisodes hémorragiques récurrents et prolongés. Les options thérapeutiques disponibles à ce jour nécessitent des perfusions par voie intraveineuse fréquentes. Celles-ci s’accompagnent toutefois d’un contrôle insuffisant des saignements et constituent un fardeau énorme pour les patient·es.²²

L’anticorps humain VGA039 nouvellement mis au point se caractérise par une administration par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (q4w) et fait actuellement l’objet d’une évaluation dans le cadre du programme d’études cliniques VIWID.²³

Il présente une activité bispécifique, agissant à la fois sur le «tissue factor pathway inhibitor alpha» (TFPIα) et sur la protéine C activée (aPC): il favorise l’agrégation plaquettaire et l’accumulation de fibrine au niveau des cellules endothéliales endommagées, dans le but de rétablir l’hémostase.²⁴

Dans le cadre de l’étude de détermination de la dose de phase I/II en ouvert VIWID-3, le VGA039 a été évalué pendant 17 semaines chez 16 patient·es atteint·es de vWD symptomatique, âgé·es de 12 à 60 ans. La cohorte 1 a reçu une dose de charge le jour 1, suivie de 125 mg q4w, tandis que la cohorte 2 a reçu le VGA039 à une dose adaptée au poids selon le même schéma. Le VGA039 a permis d’obtenir des concentrations plasmatiques se situant dans la plage thérapeutique visée. L’efficacité a également été évaluée chez les patient·es ayant terminé la période de traitement. Une réduction des saignements de l’ordre de 41 à 100% a ainsi pu être mise en évidence. Ces 8 patient·es ont pu participer à l’OLE de l’étude VIWID-3. Aucun événement thromboembolique n’a été rapporté au cours de l’étude de phase I/II, ce qui permet de conclure que le VGA039 présente jusqu’à ce jour un profil d’efficacité et de sécurité favorable.²¹

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