Les données d’études présentées à l’EHA étayent les thérapies ciblées et cellulaires

Les résultats d’études présentés lors du congrès de l’EHA de cette année apportent des données importantes pour le traitement des leucémies: dans le cas de la LMA avec mutation du gène FLT3, le giltéritinib a été évalué en première intention; l’étude NAUT met en lumière les chances de succès de tentatives répétées d’arrêt du traitement dans la LMC, et une analyse post hoc de l’étude FELIX souligne l’importance du traitement de transition avant l’administration d’obécabtagène autoleucel dans la LAL-B. De plus, le pirtobrutinib améliore le pronostic des patient·es atteint·es de LLC en rechute, en association avec le vénétoclax et le rituximab.

LMA: une étude comparative montre une survie globale comparable avec le giltéritinib et la midostaurine

L’étude ouverte, multicentrique et randomisée de phase III HOVON156/AMLSG28-18/PASHA a évalué, chez des adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée, le traitement de première intention par le giltéritinib, un inhibiteur de FLT3, versus la midostaurine.¹ Après un traitement d’induction comprenant 2 cycles de cytarabine associée à la daunorubicine (7+3) et au giltéritinib ou à la midostaurine, la consolidation a été réalisée par IDAC (cytarabine à dose intermédiaire) ou ME (mitoxantrone, étoposide), chacun associé au giltéritinib ou à la midostaurine, ou par une greffe autologue ou allogénique de cellules souches. Le traitement d’entretien consistait en l’administration de giltéritinib ou de midostaurine pendant une durée pouvant aller jusqu’à un an. La survie globale (OS) a été définie comme critère d’évaluation primaire.

Les 768 patient·es inclus·es dans l’étude avaient un âge médian de 59 ans. Selon les critères ELN 2017, le risque cytogénétique était faible chez 34,9% des patient·es, intermédiaire chez 37,1% et élevé chez 27,7% d’entre eux·elles. 65% des patient·es du groupe sous giltéritinib, contre 71% de ceux·celles du groupe sous midostaurine, ont commencé la phase de consolidation, et 58% contre 53% ont commencé la phase d’entretien. 38% des patient·es du groupe giltéritinib, contre 26% de ceux·celles du groupe midostaurine, ont terminé le traitement d’entretien.

Le critère d’évaluation primaire de l’étude n’a pas été atteint. Avec un rapport de risque de 1,02 (IC à 95%: 0,81–1,28; p=0,864) et un taux de survie globale à 48 mois de 59% contre 60%, la survie globale était comparable dans les deux bras de l’étude. Le taux de rémissions complètes après la phase d’induction s’élevait à 83,3% contre 78,9%. En ce qui concerne la survie sans événement (EFS), un avantage numérique a été observé en faveur du giltéritinib (HR: 0,83; IC à 95%: 0,68–1,02; p=0,052). Parmi les événements, un échec thérapeutique est survenu dans 19,0% des cas contre 15,1%, une rechute dans 16,9% des cas contre 29,9% et un décès dans 11,2% des cas contre 9,9%. Le taux de survie sans rechute (RFS) était également plus favorable avec le giltéritinib, à 35,6% contre 47,8% (HR: 0,68; IC à 95%: 0,54–0,88; p=0,003).

Une analyse post hoc portant sur le résultat comparable en termes de survie globale a révélé que la moitié des patient·es du groupe midostaurine avaient reçu du giltéritinib comme traitement de sauvetage. 22% des patient·es du groupe giltéritinib ont bénéficié d’une greffe allogénique de cellules souches comme traitement de sauvetage, contre 34% dans le groupe midostaurine.

En ce qui concerne la sécurité, des effets indésirables cliniquement significatifs ont été observés chez 68,2% des patient·es sous giltéritinib, contre 59,4% sous midostaurine. La mortalité à 30 jours s’élevait à 5,5% contre 3,1%, et la mortalité à 60 jours à 8,9% contre 6,0%. La récupération hématologique (ANC >1,0) était retardée avec le giltéritinib par rapport à la midostaurine, avec une durée médiane de 33 jours contre 28 jours après le premier cycle d’induction, et de 30 jours contre 28 jours après le deuxième cycle d’induction.

Conclusion

Le critère d’évaluation primaire, à savoir une prolongation de la survie globale avec le giltéritinib par rapport à la midostaurine, n’a pas été atteint. Toutefois, une grande partie des patient·es du groupe midostaurine a reçu du giltéritinib et/ou une greffe allogénique de cellules souches comme traitement de sauvetage. En ce qui concerne l’EFS et la RFS, un avantage numérique a été observé en faveur du giltéritinib.

LMC: une rémission sans traitement est possible dès la deuxième tentative

Dans le cadre de l’étude prospective NAUT, les patient·es atteint·es de leucémie myéloïde chronique (LMC) ayant déjà effectué une ou deux tentatives infructueuses d’arrêt du traitement et ayant ensuite reçu un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) pendant au moins un an ont reçu 600mg de nilotinib par jour pendant au moins deux ans.² En cas de réponse moléculaire (RM) de niveau RM4 stable ≥1 an et de RM 4,5 stable ≥0,5 an, le traitement a été interrompu jusqu’à la survenue d’une rechute, définie par un taux de transcritsBCR::ABL1 >0,1%, c’est-à-dire la perte de la réponse moléculaire majeure (MMR). Les critères d’exclusion étaient les suivants: rechute hématologique après un premier ou un deuxième arrêt du traitement par ITK, échec thérapeutique sous tout ITK à quelque moment que ce soit, phase d’accélération ou crise blastique antérieure, greffe allogénique de cellules souches prévue, ainsi qu’un risque cardiaque élevé. L’hypothèse nulle de l’étude NAUT était une probabilité ≤15% de survie sans récidive moléculaire (MRec) après l’arrêt du traitement par ITK à 12 et 36 mois.

Sur les 75 patient·es inclus·es dans l’étude, le critère d’évaluation primaire a pu être évalué chez 61 d’entre eux·elles. Au moment du diagnostic, leur âge médian était de 46 ans et, au moment de leur inclusion dans l’étude NAUT, de 57 ans. Les trois quarts des patient·es avaient déjà reçu de l’imatinib. 97% des patient·es avaient déjà effectué une tentative d’arrêt du traitement et 3% deux tentatives.

Après 12 mois, 58% des patient·es étaient sans récidive moléculaire, réfutant ainsi l’hypothèse nulle avec une valeur de p<0,0001. Sur les 25 patient·es ayant présenté une rechute au cours des 12 derniers mois, 24 ont de nouveau atteint au moins une RM4, tandis qu’un·e patient·e a été perdu·e de vue. Le délai médian avant la rechute était de 3,2 mois.

Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé sous traitement par nilotinib. Environ 40% des patient·es ont présenté des effets indésirables cardiovasculaires, principalement une hypertension artérielle et, rarement, de grade >2. Avant l’arrêt du traitement par nilotinib, près de la moitié des patients ont signalé des symptômes musculosquelettiques.

Conclusion

L’étude NAUT a montré qu’une proportion importante de patient·es pouvait parvenir à une rémission prolongée sans traitement après une deuxième tentative d’arrêt du traitement par ITK.

LAL: l’importance du traitement de transition ne doit pas être négligée

L’étude FELIX a évalué l’obécabtagène autoleucel (obe-cel) dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL-B). Une analyse post hoc a examiné en détail le traitement de transition.³ À cet effet, la présence d’une rémission morphologique complète (<5% de blastes dans la moelle osseuse) a été évaluée au moment du dépistage et de la lymphodéplétion. Sur 127 patient·es, 10,0% présentaient une rémission morphologique complète avant et après le traitement de transition, 20,5% uniquement après le traitement de transition, 7,1% avant mais pas après le traitement de transition, et 64,6% ni avant ni après le traitement de transition. Les caractéristiques des patient·es de ces quatre groupes ont montré une association entre la réfractarité à la dernière ligne de traitement et l’absence de rémission morphologique complète. Chez les patient·es ayant déjà reçu une greffe de cellules souches, une rémission complète a été observée plus fréquemment avant et/ou après le traitement de transition.

Au total, 92,9% des patient·es ont bénéficié d’un traitement de transition. Les patient·es en rémission complète au moment du dépistage qui n’avaient pas reçu de traitement de transition présentaient plus souvent une absence de rémission complète au moment de la lymphodéplétion que les patient·es ayant reçu un traitement de transition. Chez les patient·es qui n’étaient pas en rémission complète au moment du dépistage, une chimiothérapie de transition a permis d’obtenir une rémission complète au moment de la lymphodéplétion moins fréquemment que les autres traitements. Avec le traitement de transition, une rémission durable a été observée chez plus de 45% des patient·es présentant une rémission morphologique complète au moment du dépistage et/ou de la lymphodéplétion, sans qu’il soit nécessaire de recourir à un traitement de sauvetage ou à une greffe de cellules souches.

Le bénéfice thérapeutique du traitement par obe-cel a été confirmé, quel que soit le statut de rémission avant ou après le traitement de transition. De meilleurs résultats thérapeutiques ont toutefois été obtenus chez les personnes présentant une rémission morphologique à un moment quelconque avant le traitement. Chez les patient·es en rémission morphologique complète au moment de la lymphodéplétion, aucun syndrome de libération de cytokines (CRS) ni syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) de grade ≥3 n’a été signalé.

Conclusion

Le traitement de transition a amélioré l’efficacité de la thérapie par cellules CAR-T chez les patient·es présentant une charge de maladie élevée, les stratégies thérapeutiques plus récentes ayant permis d’obtenir de meilleurs résultats que les chimiothérapies standard. Le traitement de transition pourrait également jouer un rôle important dans le maintien d’une faible charge tumorale jusqu’à la lymphodéplétion.

LLC: le pirtobrutinib associé au VR constitue une nouvelle option thérapeutique potentielle en cas de rechute

Dans l’étude ouverte, randomisée de phase III BRUIN CLL-322, 639 patient·es au total atteint·es de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou réfractaire ont reçu le pirtobrutinib, premier inhibiteur non covalent de la BTK, en association avec le vénétoclax et le rituximab (PVR) pendant 28 cycles, ou, dans le groupe témoin, le vénétoclax associé au rituximab (VR) pendant 25 cycles.⁴ Le critère d’évaluation primaire était la survie sans progression (PFS).

Les patient·es étaient âgé·es de 67 à 68 ans et avaient reçu, en médiane, deux lignes de traitement antérieures. Avant le début de l’étude, 80% des patient·es étaient traité·es par un inhibiteur covalent de la BTK.

Avec une durée médiane de suivi de 27,3 mois, la médiane de PFS n’avait pas encore été atteinte dans le groupe PVR et s’élevait à 39,7 mois dans le groupe VR. Le risque de progression ou de décès a été réduit de 45% avec le pirtobrutinib (HR: 0,55; IC à 95%: 0,40–0,75; p=0,0001). Le taux de PFS à 24 mois était de 86,9% avec le pirtobrutinib et de 71,8% sans pirtobrutinib. Une transformation de Richter est survenue chez 8 patient·es dans le groupe PVR, contre 16 dans le groupe VR.

Les patient·es présentant une maladie en progression sous un traitement antérieur par un inhibiteur de la BTK, et en particulier ceux·celles n’ayant reçu qu’une seule ligne de traitement et ayant présenté une progression sous inhibiteur de la BTK, ont également bénéficié du pirtobrutinib. Le délai avant la prochaine ligne de traitement (TTNT) a été prolongé avec le pirtobrutinib. Au bout de 24 mois, 87,7% des patient·es, contre 77,2%, n’avaient pas commencé de traitement supplémentaire. Le risque d’initier la ligne de traitement suivante a été réduit de 50% (HR: 0,50; IC à 95%: 0,35–0,70; p<0,0001). Avec une durée médiane de suivi de 30,6 mois pour la OS, aucune différence n’a été observée dans l’analyse intermédiaire présentée (HR: 0,89; IC à 95%: 0,57–1,40; p = 0,6157). À 24 mois, le taux d’OS était de 90,6% contre 89,2%. Le passage du groupe témoin au groupe expérimental n’était pas autorisé.

Le taux de réponse s’élevait à 88,5% (PVR) contre 83,3% (VR). Des rémissions complètes ont été observées chez 31,8% des patient·es, contre 23,3%. L’analyse de la maladie résiduelle minimale (MRD), réalisée à partir des données disponibles à ce jour à la fin du traitement, suggère des rémissions plus profondes avec le pirtobrutinib. Le PVR a été bien toléré, avec un profil de sécurité correspondant à celui des différentes substances utilisées. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé.

Conclusion

Les résultats de l’étude BRUIN-CLL-322 confirment que le PVR constitue une nouvelle option thérapeutique potentielle pour les patient·es atteint·es de LLC ayant déjà reçu un traitement.

Source:

Littérature: