Eine Intervention bei AML-Patienten mit MRD kann zu einem verbesserten Überleben führen

<p class="article-intro">Die Phase-III-Studie BMT CTN 0901 (NCT01339910) zeigt, dass eine Intervention bei AML-Patienten mit MRD zu einer Verbesserung des Überlebens führen kann. Der Nachweis einer AML-assoziierten Variante unter Verwendung einer ultratiefen DNA-Sequenzierung der nächsten Generation im Blut von AML-Patienten in CR vor der alloHCT war mit einer erhöhten Rückfallrate und einem schlechteren OS bei denjenigen assoziiert, die nach reduzierter Intensitätskonditionierung (RIC) randomisiert wurden. </p> <hr /> <p class="article-content"><p>Die Studie wurde entwickelt, um den Einfluss&nbsp;der alloHCT-Konditionierungsintensit&auml;t auf die Ergebnisse nach der Transplantation bei AML-Patienten mit CR zu bestimmen.</p> <p>Bei Patienten mit akuter myeloischer Leuk&auml;mie (AML) gibt es ein R&uuml;ckfallrisiko nach allogener h&auml;matopoetischer Zelltransplantation (alloHCT). Prognostisch ist hierbei der Status einer AML-messbaren Resterkrankung (MRD) vor der alloHCT. Nicht bekannt ist, ob die Modulation der Intensit&auml;t des alloHCT-Konditionierungsschemas bei MRD-positiven AML-Patienten einen R&uuml;ckfall verhindern und die &Uuml;berlebensraten verbessern kann.</p> <p>BMT CTN 0901 war eine randomisierte klinische Phase-III-Studie, in der&nbsp;die Ergebnisse nach Konditionierungsintensit&auml;t bei erwachsenen Patienten mit myeloischer Malignit&auml;t verglichen wurden, bei denen eine alloHCT in Bezug auf die morphologische vollst&auml;ndige Remission durchgef&uuml;hrt wurde (d.h.: &lt;5 % Knochenmark-Myeloblasten zum Zeitpunkt der Beurteilung vor der Transplantation, CR).</p> <p>Gem&auml;ss den Angaben im Abstract wurde ein spezielles 51kb verankertes Multiplex-PCR-Panel (ArcherDx, CO) mit einer Abdeckung von 13 h&auml;ufig mutierten Genen in AML (<em>ASXL1, DNMT3A, FLT3, IDH1, IDH2, JAK2, KIT, NPM1, NRAS, RUNX1, SF3B1, TET2</em> und <em>TP53</em>) eingesetzt; dies unter Verwendung eines automatisierten Liquid-Handlers auf 400ng gDNA, die aus einer gefrorenen Blutprobe isoliert wurden. Bibliotheken mit jeweils einem eindeutigen Doppelindex wurden mit durchschnittlich 41 Millionen Paired-End-Lesevorg&auml;ngen eines HiSeq 2500-Schnelldurchlaufs sequenziert. Eine fehlerkorrigierte Konsensclusteranalyse erfordert &ge;5 unabh&auml;ngige UMI-Lesefamilien pro Variante (jeweils mit &ge;3 unterst&uuml;tzenden Lesevorg&auml;ngen) und &ge;5 eindeutige Startstellen. Eine Filterung auf Probenstrang- und Sequenzierungsrichtungsfehler, Homopolymerl&auml;ufe, Heterozygotie, Variationseffekt und gnomAD-Populationsh&auml;ufigkeit wurde durchgef&uuml;hrt. Ein parametrisches Modell des Sequenzierungsfehlers wurde gesch&auml;tzt, indem Proben mit &auml;hnlichen Fehlerprofilen mit Ausrei&szlig;ern zu dem als Varianten identifizierten Modell gruppiert wurden. Basierend auf der Tiefe der Sequenzierung einzelner Molek&uuml;le (durchschnittlich 5.000 UMI-Lesefamilien) wurde eine Nachweisgrenze bei einer Allelfrequenz von 0,001 festgelegt. Die Cox-Regressionsmodelle f&uuml;r proportionale Gef&auml;hrdungen eigneten sich f&uuml;r TRM, R&uuml;ckfall, DFS und OS.</p> <p>Von 218 randomisierten AML-Patienten standen 190 unmittelbar vor der Konditionierung entnommene Forschungsblutproben zur Verf&uuml;gung. Die analysierten Proben (n=188) stammten zu gleichen Teilen von Patienten mit einer myeloablativen (MAC) Therapie oder einer reduzierten Intensit&auml;tskonditionierung (RIC). Die Vergleichsgruppen waren gut auf andere Ausgangsmerkmale abgestimmt, einschlie&szlig;lich Alter, Geschlecht, Komorbidit&auml;t, Krankheitsrisiko, Krankheitsdauer, Zytogenetik, Spendertyp und Match, Transplantattyp und ATG-Einsatz.</p> <p>Es wurden keine genomische Varianten im vorkonditionierten Blut von 31 % der MAC- und 33 % der RIC-Patienten festgestellt. Beide Gruppen hatten ein &auml;hnliches &Uuml;berleben (3 Jahre OS: 58 % gegen&uuml;ber 65 % , p=0,98). Bei Patienten mit nachweisbaren Varianten war das &Uuml;berleben zwischen den Studienarmen jedoch signifikant unterschiedlich (3 Jahre OS: 61 % vs. 44 % , p=0,02). Bei Patienten, die im ersten Post-Transplantationsjahr einen R&uuml;ckfall hatten, zeigten 76 % mindestens eine nachweisbare Variante der Vorkonditionierung. In der multivariaten Analyse f&uuml;r diejenigen mit nachweisbaren Varianten, die das Krankheitsrisiko und die Spendergruppe ber&uuml;cksichtigte, war eine verringerte Konditionierungsintensit&auml;t im Vergleich zu MAC jeweils signifikant mit einem erh&ouml;hten R&uuml;ckfall (HR: 5,98 [3,19-11,26], p:&lt;0,001), einem verringerten DFS (HR: 2,80 [1,76) -4,44], p&lt;0,001) sowie einem verringerten Gesamt&uuml;berleben verbunden (HR: 2,16 [1,30-3,60], p:0,003).</p> <p>Der Nachweis einer AML-assoziierten Variante unter Verwendung einer ultratiefen DNA-Sequenzierung der n&auml;chsten Generation im Blut von AML-Patienten in CR vor der alloHCT war mit einer erh&ouml;hten R&uuml;ckfallrate und einem schlechteren Gesamt&uuml;berleben bei denjenigen assoziiert, die nach RIC randomisiert wurden. Diese Studie liefert somit Hinweise darauf, dass eine Intervention bei AML-Patienten mit MRD zu einem verbesserten &Uuml;berleben f&uuml;hren kann.</p> <p>&nbsp;</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>Hourigan C et al.: Impact of conditioning intensity of allogenic transplantation for acute myeloid leukemia with genomic evidence of residual disease. EHA 2019, Abstract LB2600</p> <p><br /><a href="https://ch.universimed.com/fachthemen/1000001420">zur&uuml;ck zum EHA 2019 Newsroom</a></p> </div> </p>