Biomarker-gesteuerter Ansatz mit Venetoclax zeigt sich beim MM vielversprechend

<p class="article-intro">Die Zugabe von Ven zu Bd verbesserte signifikant die Raten von PFS, ORR, ≥VGPR und uMRD, das erhöhte Mortailitätsrisiko führte in einer breiten Population jedoch zu einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Profil. In t(11;14)-Patienten wurde zusätzlich zu den Verbesserungen des PFS ein positiver Trend beim OS mit Ven beobachtet, was darauf hindeutet, dass ein Biomarker getriebener Ansatz mit Ven beim MM sinnvoll sein könnte.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Venetoclax (Ven) ist ein hochselektiver, potenter oraler BCL-2-Inhibitor, der in multiplen Myelomzellen (MM) eine Apoptose ausl&ouml;st und eine synergistische Aktivit&auml;t mit Bortezomib (B) und Dexamethason (d) aufweist. Ven &plusmn; d hatte eine ermutigende klinische Wirksamkeit bei t(11;14) MM und in einer breiten Patientenpopulation gezeigt, die mit B behandelt wurde, mit einem tolerierbaren Sicherheitsprofil in Phase-I-Studien. Zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von VenBd gegen&uuml;ber Bd bei Patienten mit rezidiviertem/refrakt&auml;rem (RR) MM, wurde die Phase-III-Studie BELLINI (NCT02755597) entwickelt.</p> <p>BELLINI (NCT02755597) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Ven oder Placebo (Pbo) + Bd bei Patienten mit RRMM, die zuvor 1-3 Therapien erhalten hatten und entweder empfindlich oder naiv gegen&uuml;ber Proteasom-Inhibitoren (PIs) waren. Die Patienten wurden 2: 1 randomisiert, um Ven 800mg/Tag oder Pbo + Bd zu erhalten. Die Zyklen 1-8 dauerten 21 Tage mit B 1,3mg/m&sup2; an den Tagen 1, 4, 8, 11 + d 20mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12. Die Zyklen 9+ dauerten 35 Tage mit B 1,3mg/m² an den Tagen 1, 8, 15, 22 + d 20mg Tag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Der prim&auml;re Endpunkt war das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS) gem&auml;ss einem unabh&auml;ngigen Pr&uuml;fungsausschuss.</p> <p>Bis zum 26. November 2018 wurden 291 Patienten randomisiert (194 Patienten Ven und 97 Patienten Pbo). Das Durchschnittsalter lag bei 66 Jahren (36-87 Jahre). Das mediane PFS betrug 22,4 Monate (Mo) in Ven gegen&uuml;ber 11,5 Monaten in Pbo (HR: 0,630, p=0,01) mit einem medianen Follow-up von 18,7 Monaten. Eine h&ouml;here Gesamtresponse (ORR, 82 % vs. 68 % , p &lt;0,01), eine sehr gute partielle oder bessere Response (&ge;VGPR, 59 % vs. 36 % , p&lt;0,01) und eine nicht nachweisbare minimale Resterkrankung (uMRD [10-5]), 13 % vs. 1 % ) wurden im Ven vs. Pbo-Arm beobachtet. Die mittlere Ansprechdauer wurde f&uuml;r Ven nicht erreicht (12,8 Monate f&uuml;r Pbo). In der Gesamtpopulation wurde in keinem der beiden Arme das mediane Gesamt&uuml;berleben (OS) erreicht. Das mediane PFS wurde f&uuml;r t(11;14)-Patienten (HR: 0,110) oder solche mit hoher BCL2-Expression, gemessen durch IHC (HR: 0,502), die VenBd erhielten, nicht erreicht. Subgruppenanalysen deuten darauf hin, dass eine niedrige BCL2-Expression, eine Zytogenetik mit hohem Risiko oder eine ISS III-Erkrankung mit einem verminderten PFS und OS im Ven-Arm assoziiert waren.</p> <p>Es gab allerdings 51 Todesf&auml;lle in der Sicherheitspopulation, 40 (21 % ) im Ven-Arm und 11 (12 % ) im Pbo-Arm, wobei die progressive Krankheit (PD) die h&auml;ufigste Ursache war (40 % Ven, 64 % Pbo). Unter den 14 Todesf&auml;llen, die aufgrund einer Behandlung (TE) aufgetreten sind (solche, die w&auml;hrend der Therapie oder &le;30 Tage nach der letzten Dosis aufgetreten sind), befanden sich 13 im Ven-Arm (8 aufgrund einer Infektion, 2 aufgrund einer Parkinson-Krankheit) und 1 (Parkinson-Krankheit) in der Pbo Arm. In der Sicherheitspopulation (n=289) waren die h&auml;ufigsten TE-Nebenwirkungen (TEAEs; VenBd/Bd) Durchfall (58%/48 % ), &Uuml;belkeit (36%/22 % ) und Verstopfung (34%/31 % ) sowie M&uuml;digkeit (31%/32 % ). Die am h&auml;ufigsten vorkommenden TEAE Grad 3/4 waren Neutropenie (18%/7 % ), Pneumonie (16 % / 9 % ), Thrombozytopenie (15%/30 % ) und An&auml;mie (15%/15 % ); 16%/8 % brachen Ven aufgrund eines TEAE ab. Die Raten schwerer UE (48%/50 % ) und schwerer Infektionen (28%/27 % ) waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.</p> <p>Obwohl die Zugabe von Ven zu Bd die Raten von PFS, ORR, &ge;VGPR und uMRD signifikant verbesserte, f&uuml;hrt das erh&ouml;hte Sterberisiko in einer breiten Population zu einem ung&uuml;nstigen Nutzen-Risiko-Profil. In t(11;14)-Patienten wurde zus&auml;tzlich zu den Verbesserungen des PFS ein positiver Trend beim OS mit Ven beobachtet, was darauf hindeutet, dass ein Biomarker getriebener Ansatz mit Ven bei MM am geeignetsten sein k&ouml;nnte.</p> <p>&nbsp;</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>Kumar S et al.: A phase III study of Venetoclax or Placebo in combination with Bortezomib and Dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple Myeloma. EHA 2019, Abstract LB2601</p> <p><br /><a href="https://ch.universimed.com/fachthemen/1000001420">zur&uuml;ck zum EHA 2019 Newsroom</a></p> </div> </p>