Medikamentöse Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen

Dr. med. Christoph B. Matter, Intesto, Bern, befasste sich in seinem Vortrag mit den Herausforderungen der medikamentösen Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), beleuchtete die weitere Entwicklung und mögliche neue Wirkstoffe. Dabei ging er auch auf ausgewählte aktuelle Studiendaten ein.

Herausforderungen der IBD-Therapie

Der Facharzt für Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie erklärte, dass Ärzte, die IBD-Patienten behandeln, in der täglichen Praxis vor verschiedenen Herausforderungen stünden. Zum Beispiel spreche nicht jeder Patient ausreichend auf die initiale Therapie an, bei anderen komme es im Verlauf zu einem sekundären Wirkverlust. Er sagte, dass er manchmal Fälle zur Abgabe einer Zweitmeinung erhalte, bei denen die Patienten innerhalb von drei Monaten bereits fast alle verfügbaren Medikamente bekommen hätten. Für diese Menschen gelte es, eine Lösung zu finden.

Doch selbst wenn ein Patient zunächst gut auf ein Medikament anspreche, könne es im Lauf der Zeit zu einem Wirkungsverlust kommen. Unter TNF-α-Inhibitoren wie Infliximab könnten bis zu 10–15% der Patienten pro Behandlungsjahr Antikörper gegen den eingesetzten Wirkstoff entwickeln. Eine Kombination mit einem Immunmodulator wie Azathioprin könne das Risiko der Antikörperbildung reduzieren. Ein weiteres Problem seien Nebenwirkungen, die einen Wechsel der Medikamente erforderten. Ein Therapiewechsel könne auch bei neu auftretenden extraintestinalen Manifestationen wie Hautveränderungen oder Arthritis nötig werden, sagte der Gastroenterologe.

Und schliesslich stosse man manchmal an therapeutische Grenzen, wenn Patienten sehr gut auf ein Medikament ansprächen, aber die Entzündung dennoch nicht vollständig unter Kontrolle sei. In solchen Situationen könne die Therapie je nach Wirkstoff intensiviert, beispielsweise die Dosis erhöht oder das Dosierungsintervall verkürzt oder eine Kombinationstherapie erwogen werden, erklärte er.

Vielversprechende neue Wirkstoffe

Der Referent stellte Substanzen mit neuen Wirkmechanismen vor, darunter TL1A-Antikörper wie Duvakitug und Tulisokibart bei Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC). Das IBD-Studienzentrum von Intesto befindet sich in Bern. Dort werden geeignete IBD-Patientinnen und -Patienten aus den Intesto-IBD-Kliniken in Bern und Fribourg in klinische Studien eingeschlossen und im Rahmen dieser Studien untersucht.

TL1A-Antikörper

TL1A sei ein zentraler Mediator von Entzündung und Fibrose bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.^1,2 Derzeit würden mehrere TL1A-Antikörper klinisch entwickelt und die Erwartungen nicht nur der Patienten, sondern auch der Kliniker und der Pharmaunternehmen seien hoch, sagte der Facharzt.

Erste vielversprechende Daten bei CU habe die Phase-IIb-Studie RELIEVE UCCD bei 137 CU-Patienten geliefert.³ Sie hatten Duvakitug entweder in einer Dosierung von 450 mg oder 900 mg bzw. Placebo erhalten. Primärer Endpunkt sei die klinische Remission zu Woche 14 gewesen. In beiden Dosierungen sei Duvakitug Placebo überlegen gewesen (36% [450 mg] bzw. 48% [900 mg] vs. 20%). Höhere Remissionsraten seien sowohl bei mit «advanced therapies» vorbehandelten als auch bei diesbezüglich therapienaiven Patienten beobachtet worden.

Die Rate unerwünschter Ereignisse sei in beiden Duvakitug-Armen numerisch nicht höher als unter Placebo gewesen (49% [450 mg] bzw. 43% [900 mg] vs. 52%).³ Derzeit werde die Substanz in Phase-III-Studien untersucht.

Oraler Immunmodulator Obefazimod

Zudem würden mehrere interessante orale Wirkstoffe in Studien getestet, unter anderem der Immunmodulator Obefazimod, der ursprünglich für die HIV-Therapie entwickelt worden sei, bei der er die viralen RNA-Reservoirs reduziere.

Der Referent erläuterte, dass Obefazimod die Expression der entzündungsregulierenden microRNA-124 erhöht. Dadurch würden proinflammatorische Signalwege moduliert und unter anderem proinflammatorische Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF-α gehemmt. Über eine Hochregulierung von IL-22 könnten zudem Prozesse der epithelialen Reparatur unterstützt werden. Der Wirkmechanismus beruhe dabei auf einer gezielten Modulation entzündlicher Signalwege und nicht auf einer breiten systemischen Immunsuppression.⁴ miR-124 spiele eine wichtige regulatorische Rolle bei verschiedenen immunvermittelten Krankheiten, darunter chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und rheumatoide Arthritis, sagte er.

In einer offenen, nicht placebokontrollierten Phase-IIb-Maintenance-Studie erhielten 217 Patienten Obefazimod 50 mg einmal täglich. Bei Patienten ohne vorgängige Biologika- oder JAK-Inhibitor-Therapie lag die klinische Remissionsrate in Woche 48 bei rund 68% und in Woche 96 bei rund 64%. Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien betrug sie zu beiden Zeitpunkten rund 39%.⁴

Selektive TYK-2-Inhibition

Ein weiterer oraler Wirkstoff, der selektive TYK-2-Inhibitor Zasocitinib, habe den Vorteil, dass er die Januskinasen 1, 2 und 3 (JAK1–3) – anders als andere JAK-Inhibitoren – nur minimal hemme. Die hohe Selektivität könnte das Potenzial für weniger JAK1–3-vermittelte Off-Target-Effekte bieten. Ob sich daraus bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ein klinischer Sicherheitsvorteil ergibt, müsse jedoch in grösseren Studien gezeigt werden.⁵ Derzeit gebe es lediglich Daten zur Behandlung von Psoriasis. Dort habe Zasocitinib gute Ansprechraten gezeigt.⁶ Man sei daher sehr gespannt auf die Daten zu IBD, sagte der Gastroenterologe.

Bispezifischer Antikörper

Er präsentierte darüber hinaus Daten zu SOR-102, einem bispezifischen Antikörper, der TNF-α und IL-23 hemmt.⁷ Die Idee dahinter sei, dass man beides in einer Tablette kombiniere, die ihre Wirkung im Dünndarm entfalte und dort sowie im Dickdarm lokal in der Schleimhaut wirke. Eine Phase-Ib-Studie bei 22 Patienten mit leichter bis schwerer CU habe Verträglichkeit und Sicherheit von SOR-102 untersucht. Darüber hinaus seien explorative Wirksamkeitsendpunkte erfasst worden, unter anderem: Mayo-Score, modifizierter Mayo-Score, klinisches Ansprechen, symptomatische Remission, fäkales Calprotectin, CRP etc. Die Patienten erhielten sechs Wochen lang SOR-102 810 mg zweimal täglich (BID), einmal täglich (QD) oder Placebo.

In der kleinen, sechswöchigen Phase-Ib-Studie habe sich SOR-102 insgesamt gut verträglich gezeigt, ohne dass neue Sicherheitssignale beobachtet wurden. Unter der BID-Dosierung hätten sich trotz der kurzen Behandlungsdauer über mehrere explorative Endpunkte hinweg positive Wirksamkeitssignale und höhere Ansprechraten gezeigt als unter der QD-Dosierung und Placebo. Diese ersten Ergebnisse unterstützten die weitere klinische Entwicklung von SOR-102, betonte der Referent.⁷

Wirkungsvolle Kombinationen

Neben diesen innovativen Wirkstoffen gebe es interessante Kombinationstherapien, zum Beispiel mit einer TNF-α-Hemmung plus Interleukin-23-Blockade mit Guselkumab und Golimumab. Nach den Phase-IIb-Studien DUET-UC und DUET-CD wurden die Phase-III-Studien DUET ENCORE-UC und DUET ENCORE-CD inzwischen initiiert. Das IBD-Studienzentrum von Intesto in Bern wird an einer der DUET-ENCORE-Phase-III-Studien teilnehmen.

Für die Proof-of-Concept-Studie VEGA (Phase IIa) seien 214 CU-Patienten randomisiert und mit der Kombinationstherapie mit Guselkumab und Golimumab oder der jeweiligen Monotherapie behandelt worden. Den primären Endpunkt, das klinische Ansprechen in Woche 12, erreichten 83% der Probanden unter Kombinationstherapie, 61% unter Golimumab und 75% unter Guselkumab. Die klinischen Remissionsraten – ein wichtiger sekundärer Endpunkt – betrugen 37%, 22% beziehungsweise 21%. Nach der zwölfwöchigen Kombinationsinduktion wurde die Behandlung mit Guselkumab allein fortgeführt. In Woche 38 lagen die klinischen Remissionsraten bei 44% nach initialer Kombinationstherapie, bei 22% unter Golimumab und bei 31% unter Guselkumab.⁸

Fazit

Zusammenfassend betonte der Referent, dass sich die Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen rasch weiterentwickle. Neue Behandlungsoptionen würden zunehmend gezielter, wirksamer, verträglicher und vielseitiger. Dies sei sowohl für Patienten als auch für Kliniker und Forscher eine ausgesprochen spannende Entwicklung, zumal weiterhin ein grosser Bedarf an noch sichereren und wirksameren Therapien bestehe.