Highlights vom Jahreskongress der European Association for the Study of Diabetes (EASD)

<p class="article-intro">Die Präsentation aktueller Studien bot an der diesjährigen EASD-Tagung eine breite Basis für spannende Diskussionen und Informationen. Analog zu den letzten Jahren stellten auch dieses Jahr wieder grosse kardiovaskuläre Endpunktstudien eine wesentliche Säule des sehr breit gefächerten Programms dar.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Pioglitazon: TOSCA.IT-Studie</h2> <p>Die in Italien durchgef&uuml;hrte TOSCA. IT-Studie¹ verglich Pioglitazon mit Sulfonylharnstoffen (Glimepirid, Gliclazid) zus&auml;tzlich zu einer bereits etablierten Metformintherapie hinsichtlich eines kombinierten kardiovaskul&auml;ren (CV) Endpunktes (Gesamtmortalit&auml;t, nicht t&ouml;dlicher Myokardinfarkt, nicht t&ouml;dlicher Insult, dringliche Revaskularisation eines Koronargef&auml;sses). Insgesamt wurden 3028 Patienten untersucht und &uuml;ber 57,3 Monate nachbeobachtet. Zus&auml;tzlich zur etablierten Monotherapie mit Metformin wurde, stratifiziert nach Behandlungszentrum und zugrunde liegender CV Erkrankung, eine Randomisierung (Pioglitazon oder Sulfonylharnstoff) durchgef&uuml;hrt. Im Rahmen der Nachbeobachtungszeit wurde der prim&auml;re Endpunkt bei 105 Patienten (1,5 pro 100 Patientenjahre) in der Pioglitazongruppe und bei 108 Patienten (1,5 pro 100 Patientenjahre) in der Sulfonylharnstoffgruppe registriert. Es konnte also kein signifikanter Unterschied zwischen den unterschiedlichen Therapiestrategien dokumentiert werden (HR: 0,96; 95 % CI: 0,74&ndash;1,26; p=0,79). Bei einer signifikant geringeren Hypoglyk&auml;mierate in der Pioglitazongruppe (10 % vs. 34 % ; p&lt;0,001) kam es in beiden Gruppen zu einer moderaten Gewichtszunahme (durchschnittlich &lt;2kg). Hinsichtlich des Auftretens von Herzinsuffizienz, Malignomen der Harnblase und Frakturen konnten keine signifikanten Unterschiede dokumentiert werden. Generell muss das Kollektiv von TOSCA.IT aufgrund der bei Beginn der Studie relativ geringen Rate an vorbestehenden CV Erkrankungen als besonders interessant und praxisrelevant gesehen werden. Diese Erkenntnis schl&auml;gt sich nicht zuletzt in der geringen Ereignisrate von 1,5 pro 100 Personenjahre nieder und zeigt, dass bei Diabetikern, die ein deutlich geringeres CV Risiko aufweisen als die Probanden in den substanzspezifischen CV Endpunktstudien der letzten Jahre, Sulfonylharnstoffe und Pioglitazon hinsichtlich der CV Endpunkte als gleichwertig zu betrachten sind. Analog zu einigen bereits vorliegenden Arbeiten hinsichtlich der Dauerhaftigkeit schnitt Pioglitazon auch in TOSCA.IT besser ab als die Sulfonylharnstoffe. Im Laufe der Studie war unter einer Therapie mit Pioglitazon die Verordnung einer Insulintherapie signifikant weniger h&auml;ufig erforderlich (11 % vs. 16 % ; p&lt;0,0001).</p> <h2>GLP-1-Rezeptoragonisten: EXSCEL-Studie</h2> <p>Mit Spannung wurde die Pr&auml;sentation der Resultate der EXSCEL-Studie erwartet, welche die CV Effekte von Exenatid evaluierte.² Insgesamt wurden 14 752 Patienten untersucht (davon 73,1 % mit bereits bekannter CV Erkrankung) und 3,2 Jahre lang nachbeobachtet. Eine Therapie mit Exenatid (2mg 1-mal pro Woche) war im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des Eintretens des kombinierten Endpunktes (CV Tod, nicht t&ouml;dlicher Myokardinfarkt, nicht t&ouml;dlicher Insult) als gleichwertig zu betrachten. In der Exenatidgruppe wurden 3,7 Ereignisse pro 100 Personenjahre dokumentiert vs. 4,0 Ereignisse pro 100 Personenjahre in der Placebogruppe (HR 0,91; p&lt;0,001 f&uuml;r &laquo;noninferiority&raquo;, p=0,06 f&uuml;r &laquo;superiority&raquo;). Im Rahmen der Analyse der Studie wurde Nichtunterlegenheit erreicht, ein positiver substanzspezifischer Effekt von Exenatid im Sinne des prim&auml;ren Endpunktes konnte nicht errechnet werden.<br /> Die Ereignisraten in der neutralen EXCSEL- Studie waren verglichen mit den positiven Daten f&uuml;r Liraglutid (LEADER-Studie) und Semaglutid (SUSTAIN-6-Studie) &auml;hnlich. Die deutlich h&ouml;here Rate an Studienabbr&uuml;chen wurde vor allem auf Schwierigkeiten bei der Applikation des Pr&auml;parates zur&uuml;ckgef&uuml;hrt. M&ouml;gliche Nebenwirkungen wie Pankreatitis oder medull&auml;re Schilddr&uuml;senkarzinome traten unter Exenatid nicht geh&auml;uft auf.</p> <h2>Insulin: DEVOTE-Studie</h2> <p>Im Rahmen der DEVOTE-Studie wurde die Nichtunterlegenheit von Insulin Degludec im Vergleich zu Insulin Glargin U100 hinsichtlich CV Ereignisse in einem CV Hochrisikokollektiv (85,2 % der Patienten hatten eine bereits vorher bekannte CV Erkrankung) belegt.³ Bei einem Ausgangs- HbA_1c von 8,4 % sank unter einer Therapie mit Degludec bzw. Glargin das HbA_1c innerhalb von 24 Monaten auf 7,5 % . Schwere Hypoglyk&auml;mien traten unter einer Therapie mit Degludec signifikant seltener auf (4,9 % unter Degludec vs. 6,6 % unter Glargin).</p> <h2>Acarbose: ACE-Studie</h2> <p>In der in China durchgef&uuml;hrten ACE-Studie wurden m&ouml;gliche CV Effekte von Acarbose bei Patienten mit gest&ouml;rter Glukosetoleranz und koronarer Herzkrankheit untersucht.⁴ Letztlich zeigte sich im Rahmen eines medianen Nachbeobachtungszeitraumes von 5 Jahren keine Reduktion der Zahl an CV Ereignissen durch Acarbose (3,33 pro 100 Personenjahre in der Acarbosegruppe vs. 3,41 pro 100 Personenjahre in der Placebogruppe). Analog zu den bereits vor l&auml;ngerer Zeit publizierten Daten hinsichtlich der Diabetespr&auml;vention konnte in der Acarbosegruppe auch in der ACE-Studie eine signifikant geringere Progression der gest&ouml;rten Glukosetoleranz zu Diabetes mellitus registriert werden (HR: 0,82; 95 % CI: 0,71&ndash;0,94; p=0,005).</p> <h2>SGLT2- und SGLT1-Hemmer</h2> <p>Die Gruppe der SGLT2-Hemmer steht auch weiterhin im Fokus des wissenschaftlichen Interesses. Eine Analyse des CVDREAL- Projekts best&auml;tigte erneut die positiven Effekte der SGLT2-Inhibitoren hinsichtlich der Herzinsuffizienz. Im Vergleich zu anderen oralen blutzuckersenkenden Medikamenten f&uuml;hrt analog zu den Daten der EMPA-REG-OUTCOME-Studie eine Therapie mit einem SGLT2-Hemmer zu einer signifikant geringeren Rate an Hospitalisationen aufgrund von Herzinsuffizienz, unabh&auml;ngig von einer bereits bestehenden CV Erkrankung oder einer Herzinsuffizienz.⁵ Bei Patienten ohne bekannte CV Erkrankung kann ein SGLT2-Hemmer das relative Risiko f&uuml;r eine Hospitalisation aufgrund von Herzinsuffizienz um bis zu 45 % senken.<br /> Hinsichtlich der Durabilit&auml;t der Therapie zeigte eine Registeranalyse von 1143 Patienten, dass eine Therapie mit Canagliflozin eine signifikant l&auml;ngere Dauer bis zu einer neuerlichen Therapieeskalation im Vergleich zu GLP-1-Rezeptoragonisten und DPP-IV-Hemmern bewirkte.⁶<br /> Kommt es unter einer Metformin-Monotherapie zu einem Therapieversagen, so kann durch den Beginn einer Tripeltherapie (Metformin + Saxagliptin + Dapagliflozin) verglichen mit einer Kombinationstherapie aus Metformin + Saxagliptin &uuml;ber einen Zeitraum von 26 Wochen eine signifikant effektivere Reduktion des HbA_1c erreicht werden. Bei einem Ausgangs- HbA_1c von 8,8 % erreichten 37 % in der Tripeltherapiegruppe verglichen mit 25 % in der Kombinationstherapiegruppe ein HbA_1c &lt;7,0 % .⁷<br /> Sotagliflozin, eine Substanz, welche eine duale Hemmung des SGLT1 und des SGLT2 bewirkt, wurde im Rahmen der InTandem-Studien bei Typ-1-Diabetikern untersucht. Durch die Hemmung von SGLT1 wird zus&auml;tzlich zu einer vermehrten Glukosurie auch eine reduzierte Glukoseaufnahme im Darm bewirkt.⁸ Letztlich zeigte sich in InTandem 4 eine signifikante Reduktion des HbA_1c um 0,39 % (Ausgangs-HbA_1c in dieser Gruppe: 7,74 % ) durch Sotagliflozin 200mg w&auml;hrend einer Studiendauer von 52 Wochen, wobei in den Sotagliflozingruppen insgesamt 4 F&auml;lle an Ketoazidosen beobachtet wurden. Im Beobachtungszeitraum traten in der Kontrollgruppe keine Ketoazidosen auf.⁹</p> <h2>Multifaktorielle Intervention: J-DOIT3-Studie</h2> <p>Die bereits im Rahmen der STENO- 2-Studie postulierte Effektivit&auml;t einer multifaktoriellen Intervention wurde in der japanischen J-DOIT3-Studie reevaluiert. ¹⁰ Obwohl J-DOIT3 generell zu niedrig gepowert war, konnte zumindest ein Trend hinsichtlich einer Reduktion des kardiovaskul&auml;ren Risikos in der multifaktoriellen Therapiegruppe, welche auf eine Therapie des HbA_1c, des Blutdrucks, des LDL-Cholesterins und eine Lebensstilintervention aufbaute, dokumentiert werden. In einer erweiterten Post-hoc-Analyse der Daten, in deren Rahmen auf nicht ausbalancierte Risikofaktoren wie Rauchen adjustiert wurde, konnte eine signifikante Reduktion des typischen 3-Punkt- MACE-Endpunktes (HR 0,76; p=0,042) errechnet werden. Dar&uuml;ber hinaus zeigte sich eine signifikante Reduktion der Zahl von Insulten und renalen Endpunkten. Die Daten von J-DOIT3 untermauern die empfohlenen aggressiven Therapiestrategien in den Leitlinien.</p> <h2>Lipidsenkung: PCSK-9-Hemmer</h2> <p>Der Stellenwert der Lipidsenkung r&uuml;ckt dank der neuen Daten zu den PCSK-9- Hemmern weiter in den Fokus. Sowohl f&uuml;r Evolocumab als auch Alirocumab wurden Daten f&uuml;r Patienten mit Diabetes pr&auml;sentiert. In der FOURIER-Studie zeigte sich unter Evolocumab generell kein Hinweis auf eine erh&ouml;hte Diabetesinzidenz. In weiteren Subgruppenanalysen konnte kein Unterschied hinsichtlich der Effektivit&auml;t von Evolocumab bei Diabetikern im Vergleich zu Patienten, welche nicht an Diabetes mellitus erkrankt waren, dokumentiert werden. In der Diabetessubgruppe konnte eine &laquo;number needed to treat&raquo; von 37 f&uuml;r Evolocumab errechnet werden.¹¹<br /> Im Rahmen der ODYSSEY-Studien wurden auch f&uuml;r Alirocumab &auml;hnliche Resultate dokumentiert.¹²</p> <h2>Kontinuierliches Glukosemonitoring: CONCEPTT-Studie</h2> <p>Die hohe Wertigkeit der rasanten technologischen Entwicklungen konnte durch die Resultate der CONCEPTT-Studie erneut best&auml;tigt werden.¹³ Im Rahmen dieser Studie wurde der Stellenwert von Systemen zur kontinuierlichen Glukosemessung (CGMS) bei Typ-1-Diabetikerinnen in der Schwangerschaft untersucht. Demnach f&uuml;hrte die Anwendung eines CGMS in der Schwangerschaft im Vergleich zur Behandlung ohne CGMS zu einer signifikanten Reduktion des HbA_1c um 0,67 % innerhalb von 24 Wochen. Der wahre, sehr grosse Wert dieser Aussage wird allerdings erst ersichtlich, wenn man das Ausgangs-HbA_1c von 6,83 % in Betracht zieht.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Vaccaro O et al.: Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017 [epub ahead of print] <strong>2</strong> Holman RR et al.: Effect of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 1228-39 <strong>3</strong> Marso SP et al.; for the DEVOTE Study Group: Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 723-32 <strong>4</strong> Holman RR et al.: Effects of acarbose on cardiovascular and diabetes outcomes in patients with coronary heart disease and impaired glucose tolerance (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017 [epub ahead of print] <strong>5</strong> Cavender MA et al.: Hospitalisation for heart failure and death in new users of SGLT-2 inhibitors in patients with and without cardiovascular disease: the CVD-REAL study. EASD 2017, oral presentation #88 <strong>6</strong> Diels J et al.: Time to next therapy for patients with type 2 diabetes in the UK: canagliflozin compared with other antihyperglycaemic agents. EASD 2017, oral presentation #37 <strong>7</strong> Del Prato S et al.: Dapagliflozin + saxagliptin + metformin triple therapy vs sitagliptin add-on to metformin dual therapy in subgroups of patients with uncontrolled type 2 diabetes. EASD 2017, abstract #40 <strong>8</strong> Garg SK et al.: Effects of sotagliflozin added to insulin in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2017 [epub ahead of print] <strong>9</strong> Baker C et al.: A 12-week dose-ranging study of sotagliflozin, a dual SGLT1 and SGLT2 inhibitor, as adjunct therapy to insulin in type 1 diabetes (inTandem4). EASD 2017, ePoster #884 <strong>10</strong> Ueki K et al.: J-DOIT3: a multifactorial intervention trial for prevention of macrovascular complications and mortality. EASD 2017, S43 <strong>11</strong> Sabatine MS et al.: Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017 [epub ahead of print] <strong>12</strong> Leiter LA et al.: Efficacy and safety of alirocumab in insulintreated individuals with type 1 or type 2 diabetes and high cardiovascular risk: The ODYSSEY DM-INSULIN randomized trial. Diabetes Obes Metab 2017 [epub ahead of print] <strong>13</strong> Feig DS et al.: Continuous glucose monitoring in pregnant women with type 1 diabetes (CONCEPTT): a multicentre international randomised controlled trial. Lancet 2017 [epub ahead of print]</p> </div> </p>