Zurück in die Zukunft: Lang ersehnte Neuerungen für die Dermatologie

«Designing the Future» lautete das ambitionierte Motto, unter dem die European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) das Potenzial aktueller Erkenntnisse für die künftige Praxis beleuchtete. Einige wegweisende Vorträge haben wir im Folgenden für Sie zusammengefasst. Von den «Key Findings» bei der Behandlung der atopischen Dermatitis berichtet Prof. Dr. med. Dagmar Simon aus Bern.

Endlich wirksam gegen Prurigo nodularis?

Der schwere Juckreiz bei Prurigo nodularis kann einen Juck-Kratz-Zyklus auslösen und ist schwer zu behandeln. Mit dem halbsynthetischen Opioid Nalbuphin könnte sich das ändern.

«Die Dermatologie wartet seit mehr als 100 Jahren darauf, endlich wirksame Medikamente gegen den Juckreiz bei Prurigo nodularis zu bekommen», berichtete Prof. Dr. med. Sonja Ständer, Universitätsklinik Münster, Deutschland. «Und jetzt ist es endlich so weit.» Prurigo nodularis (PN) geht mit intensivem Juckreiz und erhabenen, knotigen Läsionen, Papeln und Plaques einher. Die weltweite Prävalenz von PN wird auf 730000 geschätzt. Der Juckreiz bei PN ist häufig therapieresistent und verschlechtert die Lebensqualität.¹ Unbehandelter Pruritus kann einen Juck-Kratz-Zyklus verursachen, was PN auslösen oder perpetuieren kann. Derzeit gibt es keine zugelassene Therapie gegen den Pruritus bei PN.

Eingriff an den Opioidrezeptoren

Die Opioidrezeptoren vom Typ Kappa und My spielen eine zentrale Rolle bei PN-bedingtem Pruritus und der Entstehung des Juck-Kratz-Zyklus. Die Aktivierung von My-Rezeptoren induziert Juckreiz, während die Aktivierung von Kappa-Rezeptoren ihn verhindert.² Nalbuphin ist in diesem Zusammenhang eine interessante Substanz, weil es einerseits als Agonist an den Kappa-Rezeptoren, andererseits gleichzeitig als Antagonist an den My-Rezeptoren wirkt.² «Dieses pharmakologische Profil ist auch der Grund, warum Nalbuphin kein Suchtpotenzial hat», erklärte die Expertin. In einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-II-Studie wurde retardiertes Nalbuphin gut vertragen und zeigte eine messbare antipruritische Aktivität bei PN.³

Neue Daten sind ermutigend

«Ich kann Ihnen heute die Ergebnisse einer Phase-IIb-Studie, der PRISM-Studie, präsentieren», so Ständer. Teilnehmer waren Erwachsene mit einer bestätigten PN-Diagnose, ≥10 pruriginösen Läsionen in mindestens zwei verschiedenen anatomischen Arealen und einem WI-NRS-Score ≥7 («Worst Itch Numeric Rating Scale»). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in zwei Gruppen randomisiert, die entweder orales, retardiertes Nalbuphin (NAL ER; zweimal täglich 162mg) oder Placebo erhielten. Die Studie dauerte 14 Wochen, die Sicherheitsparameter wurden noch weitere zwei Wochen lang erhoben. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die sich um ≥4 Punkte im WI-NRS verbesserten. Sekundäre Endpunkte waren der Einfluss von NAL ER auf die Lebensqualität und auf die PN-Hautläsionen.

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Das mittlere Alter lag zwischen 56 und 60 Jahren, der Frauenanteil lag bei ca. 60%. Knapp unter 60% der Patienten kamen aus Europa, der Rest aus Nordamerika. Der Ausgangswert im WI-NRS lag bei 8,6 bzw. 8,7, und die meisten Patienten hatten zwischen 20 und 100 Läsionen, um die 30% sogar über 100. 353 Patienten wurden randomisiert. In der Interventionsgruppe beendeten 106 (von 173), in der Placebogruppe 142 (von 180) Patienten die Studie. Danach begann eine noch laufende offene Verlängerungsphase. In der Interventionsgruppe wurde der primäre Endpunkt signifikant häufiger erreicht als in der Kontrollgruppe.

«Bei diesem Ergebnis muss man bedenken, dass der primäre Endpunkt mit mindestens vier Punkten Reduktion auf der WI-NRS ein hoch gestecktes Ziel war», kommentierte Ständer. Die Responderkurven trennten sich bereits zu Woche 2 (noch nicht signifikant); zu Woche 6 fand sich jedoch schon ein signifikanter Unterschied im primären Endpunkt (15,8% vs. 3,9%; p=0,0027). Auch für die sekundären Endpunkte Lebensqualität und PN-Läsionen fanden sich unter NAL ER jeweils signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. «Man kann also durchaus behaupten, dass NAL ER den Juck-Kratz-Zyklus unterbricht und damit nicht nur den Juckreiz reduziert, sondern auch die Läsionen verringert und die Lebensqualität der Betroffenen steigert», so die Expertin.

Schwere Nebenwirkungen (SAE) traten unter NAL ER bei 4,8%, unter Placebo bei 3,4% auf. Es handelte sich bei den AE, die unter NAL ER häufiger auftraten als unter Placebo, einerseits um gastrointestinale Probleme wie Übelkeit und Verstopfung, andererseits um zentralnervöse Symptome wie Schwindel und Kopfschmerzen. «Diese Nebenwirkungen waren zu erwarten; sie treten z.B. auch auf, wenn man einem Patienten den Opiatantagonisten Naltrexon verabreicht», kommentierte Ständer. «Diese AE verschwinden aber, wenn man das Medikament länger gibt.»

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass retardiertes Nalbuphin eine neue orale Therapieoption für Patienten mit PN-bedingtem Juckreiz, für die es aktuell noch keine Therapie gibt, darstellen könnte.

Neuartige Substanz gegen AD an Kopf und Hals

Die Dermatitis von Kopf und Hals («head and neck dermatitis», HND) ist eine klinische Variante der atopischen Dermatitis (AD) und wirkt sich negativ auf die Lebensqualität aus. Die Kopf-Hals-Region ist stärker der Umwelt exponiert als andere Körperregionen und reagiert somit auch stärker auf Umweltreize. Gleichzeitig ist sie auch schwieriger zu behandeln als andere Körperstellen.

«AD ist – insbesondere im Kopf-Hals-Bereich – mit hohen Raten an allergischer und Kontaktdermatitis assoziiert, was – zusätzlich zur dominanten Aktivierung des Th2-Signalwegs – auch mit der Aktivierung der Th17- und Th1-Signalwege einhergehen kann», erklärte Prof. Dr. med.Emma Guttman-Yassky, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA. Ein Auftreten oder eine Exazerbation von HND wurden auch bei Hemmung des IL-4-Rezeptors beobachtet.^{4, 5}

Pathophysiologie

OX40 ist ein kostimulatorisches Molekül, das nicht nur auf Th2-Zellen, sondern auch auf anderen Subsets von T-Zellen wie Th1, Th17 oder Th22 exprimiert wird, und das bei AD-Patienten hinaufreguliert ist.⁶ Die neue Substanz Rocatinlimab hemmt – als erster Vertreter einer neuen Substanzklasse – OX40-exprimierende Zellen und reduziert ihre Anzahl. Sie hat das Potenzial, die lokale und systemische Entzündung, die der AD-Pathologie zugrunde liegt, zu reduzieren, und könnte eine wirksame Therapie der AD, einschliesslich der HND, darstellen.⁷

Phase-IIb-Studie und Post-hoc-Analyse

In einer Phase-IIb-Studie (NCT03703102) wurde Rocatinlimab bei Erwachsenen mit chronischer AD evaluiert.⁸ «Diese Ergebnisse wurden bereits präsentiert. Wir haben aber nun in einer Post-hoc-Analyse die Ergebnisse für HND aus dieser Arbeit analysiert», so Guttman-Yassky weiter. Tatsächlich war HND unter den 274 Patienten sehr häufig – sie trat bei 219 (79,9%) von ihnen auf. Diese Patienten hatten einen EASI-Punktewert von ≥1,6. Dies erklärt sich daraus, dass das Einschlusskriterium für die Studie ein EASI-Score von ≥16 ist und der Hals- und Nacken-Bereich im EASI-Score als etwa 10% der Körperoberfläche gewertet wurde. Es handelte sich damit – sowohl bei der AD insgesamt als auch bei der HND – um mittelschwere bis schwere Fälle. In der Gesamtgruppe lag der durchschnittliche EASI-Score zwischen 30 und 35, in der HND-Gruppe betrug der durchschnittliche Score für die H&N-Region zwischen 3,4 und 4,0, wobei die Gruppen gut ausbalanciert waren.

Anhaltende Besserung

«Wir haben gesehen, dass zu allen Zeitpunkten, von Woche 16 bis Woche 56 (Wochen 16, 24, 36 und 56), die Rocatinlimab-Gruppen eine signifikant stärkere Reduktion des EASI-Scores hatten als die Placebogruppe. Und das Ansprechen in jeder einzelnen Gruppe verstärkte sich noch bis zu Woche 36», betonte Guttman-Yassky. Nach Woche 36 bis Woche 56 erhielten die Patienten keine Medikamente mehr. Das Ansprechen zu Woche 56 blieb jedoch auf demselben Niveau wie in Woche 36.

Die Sicherheitsanalyse wurde bereits zuvor präsentiert. Am häufigsten traten Fieber, Nasopharyngitis, AD-Exazerbationen, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Übelkeit auf. «Allerdings waren einige dieser Symptome, wie Nasopharyngitis oder AD-Exazerbationen, in der Placebogruppe häufiger als in den Verumgruppen», ergänzte die Expertin. In der Post-hoc-Analyse traten keine zusätzlichen Sicherheitssignale auf.

«Wir können zusammenfassend sagen, dass Rocatinlimab gut vertragen wurde und Placebo in der Therapie der AD und der HND signifikant überlegen ist. Vor allem die Ansprechdauer ist bisher einmalig unter den AD-Therapien und deutet vielleicht auf eine Modifikation des Krankheitsverlaufs hin. Dies ist die erste Studie, die eine Verbesserung bei schwer zu behandelnder HND mit einem monoklonalen Antikörper gegen OX40 zeigt. Rocatinlimab ist somit eine potenzielle neue Behandlungsoption für atopische Dermatitis», schloss Guttman-Yassky.

Aktuelles zum Management der Nagelpsoriasis

Prof. Dr. med. Bertrand Richert-Baran, einer der weltweit führenden Experten für Nagelpsoriasis, gab in seinem Vortrag einen Überblick zu diesem Krankheitsbild. «Die Klinik der Nagelpsoriasis hängt davon ab, wo sich der entzündliche Prozess befindet», erklärte der Experte von der Universitätsklinik für Dermatologie in Brüssel, Belgien. «Er kann sich in der Matrix, im Nagelbett oder auch in beiden Gebieten abspielen», fuhr Richert-Baran fort.

Wenn eine Onycholyse vorliegt, besteht ein höheres Risiko für eine Psoriasisarthritis (PsA) als bei anderen Nagelveränderungen.⁹ Hingegen gibt es keine Korrelation zwischen dem Schweregrad an der Haut, am Nagel und dem PsA-Risiko.¹⁰ «Die Dauer der Nagelbeteiligung hat allerdings schon etwas mit dem PsA-Risiko zu tun», ergänzte der Experte. Bei 84% der Betroffenen gehen Haut- und Nagelbeteiligung der PsA um ca. 12 Jahre voraus.¹¹ Allerdings sind frühe Gelenksbeteiligungen im Standard-Imaging nicht erkennbar, sehr wohl aber in der hochauflösenden MRT.¹² «Eine zweite diagnostische Modalität, mit der vor allem Enthesitis gut erkennbar ist, ist die Sonografie», so Richert-Baran. Was die Prognose angeht, so ist eine Nagelbeteiligung ein negativer prognostischer Faktor für das Ansprechen der Haut auf Biologika.

Wann soll man nicht behandeln?

«Es gibt durchaus Situationen, in denen wir Nagelveränderungen bei Psoriasis nicht behandeln; das sind z.B. Tüpfelnägel, Trachyonychie, gefleckte Lunulae, Leukonychie und Ölflecken», erklärte der Dermatologe. Dabei genüge das Auftragen von Nagellack. Alle anderen Formen von Nagelveränderungen sollten jedoch behandelt werden.

Topische Therapien

«Trotz aller Fortschritte in der Therapie der kutanen Psoriasis bleibt die Therapie der Nagelpsoriasis weiterhin eine Herausforderung», betonte Richert-Baran. Einerseits sei sie zeitraubend, andererseits seien die Ergebnisse oft nicht vollständig und es käme häufig zu Rezidiven. «Die zur Verfügung stehenden topischen Behandlungen – Kortikosteroide, Tazaroten, Vitamin-D-Analoga sowie Calcipotriol plus Betamethason – sind alle gleich wirksam», betonte der Experte. Als Auswahlkriterium gelte hier lediglich die Präferenz von Patient und Arzt.

Ein wichtiger technischer Ratschlag des Experten: Bei Onycholyse muss der gesamte abgelöste Nagelteil entfernt werden, um dann die topische Therapie korrekt auftragen zu können.

Kortikosteroide können nach entsprechender Lokalanästhesie auch intraläsional injiziert werden – dafür gibt es ein standardisiertes Protokoll.¹³ Auch Methotrexat (MTX) kann intraläsional appliziert werden, während sich Cyclosporin hier als weniger wirksam erwiesen hat.¹⁴ «Allerdings waren das kleine und heterogene Studien. Was wir brauchen, sind grössere Studien, um die ideale Konzentration und das beste Applikationsintervall zu bestimmen», so Richert-Baran.

Systemische Therapien

MTX kann auch systemisch verabreicht werden. Es zeigt eine deutlich bessere Wirkung bei Matrixbeteiligung als bei Beteiligung des Nagelbetts.¹⁵ Acitretin ist ebenfalls wirksam – vor allem bei Hyperkeratose des Nagelbetts –, muss aber in niedriger Dosis verabreicht werden, um die Induktion von Erythem und Onycholyse zu vermeiden.¹⁶ Bei Cyclosporin warnt der Experte, dass man zwar schnelle Resultate damit erhalte, aber auch schnelle Rezidive, sobald man es absetzt. «Eine Metaanalyse, in der systemische Therapien der Nagelpsoriasis verglichen wurden, kam zu dem Ergebnis, dass nach 24 Wochen alle Therapien – wie Acitretin, MTX, Cyclosporin, PUVA und UVB – sehr ähnliche Resultate erzielen», so Richert-Baran.¹⁷

Small Molecules wie Apremilast standen in den letzten Jahren stärker im Fokus.¹⁸ «Apremilast ist vielversprechend, aber wir brauchen auch hier mehr Studien», so der Dermatologe.

Was Biologika angeht, so ist auch hier das Ansprechen der Nägel langsamer als das der Haut. «Und es ist schwierig, innerhalb der Biologika Prioritäten zu setzen», betonte Richert-Baran. Betrachtet man eine rezente Metaanalyse, so zeigt sich, dass – vielleicht mit Ausnahme von Ixekizumab, das eine Spur besser wirkt – die untersuchten Biologika (Ustekinumab, Guselkumab, Adalimumab, Brodalumab) eine ähnliche Wirkung aufweisen. Die Raten einer Komplettremission der Nagelpsoriasis liegen zwischen 20 und 40%.¹⁹ Die Wahl des Biologikums hängt in erster Linie davon ab, ob PsA vorhanden ist oder nicht. Falls ja, sind TNF-α-Blocker oder Anti-IL-17-Antikörper Therapie der Wahl.

Die Weiterentwicklung der JAK-Inhibitoren für Nagelpsoriasis ist Richert-Baran zufolge mehr als ungewiss. Da seit rund fünf Jahren keine Studien mehr zu dieser Indikation erschienen sind, rechnet der Experte nicht damit, dass die Substanzgruppe in dieser Indikation eine Zukunft hat.

Als pragmatische Handlungsanweisung kann gelten: Bei weniger als drei beteiligten Nägeln wird topisch behandelt, wenn es mehr sind, so kommt zur topischen auch die systemische Therapie dazu.²⁰ «Zudem müssen Patienten lernen, sich um ihre Nägel richtig zu kümmern, um ein Köbner-Phänomen zu vermeiden: Handschuhe für nasse Arbeiten, Nägel kurz halten, die Cuticula nicht abschneiden und keine Acrylnägel verwenden», so der Experte zum Schluss.

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