SARS-CoV-2-Impfung und Behandlung von Patienten mit chronisch-entzündlichen Hautkrankheiten

Seit mittlerweile über einem Jahr beschäftigen uns das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 und die dadurch hervorgerufene Erkrankung Covid-19 nicht nur im Alltag, sondern auch in der medizinischen Praxis. Im Bereich der chronisch-entzündlichen Hautkrankheiten sehen wir uns täglich mit Patientenfragen im Zusammenhang mit Covid-19 und den entsprechenden Impfungen konfrontiert. Vor diesem Hintergrund diskutierten Experten aus der Dermatologie und Rheumatologie die bisher gewonnenen Erkenntnisse aus Wissenschaft und Praxis.

Die folgende Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der Diskussionsrunde soll Sie dabei unterstützen, Ihre Patienten auch in Zeiten der Pandemie optimal zu behandeln und zu beraten, erhebt aber keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Chronisch-entzündliche Hautkrankheiten und Covid-19-Verlauf

Nach aktuellem Wissensstand deuten die meisten Studien darauf hin, dass Patienten mit psoriatischen Erkrankungen und anderen chronisch entzündlichen Hautkrankheiten, wie atopische Dermatitis (AD), chronische spontane Urtikaria (CSU) und Hidradenitis suppurativa (HS), per se kein erhöhtes Risiko für einen schweren Covid-19-Verlauf haben. Allerdings müssen bekannte Risikofaktoren (Komorbiditäten) wie hohes Alter, kardiovaskuläre Erkrankungen, Hypertonie, Diabetes, Adipositas (BMI ≥35kg/m²), chronisch obstruktive Lungenkrankheit und Neoplasien berücksichtigt werden.^{1, 2}

Diese Annahme wird beispielsweise durch eine im Mai 2020 veröffentlichte Fallserie aus New York unterstützt. Hier wiesen Patienten mit immunvermittelten inflammatorischen Erkrankungen, die mit Zytokininhibitoren, anderen immunmodulatorischen Therapien oder beidem behandelt wurden, im Fall einer Covid-19-Infektion im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung kein erhöhtes Risiko für eine Hospitalisierung auf.³

Auch in einer Metaanalyse verschiedener klinischer Studien konnte kein erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion und/oder Hospitalisierung und Tod aufgrund von Covid-19 bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis unter systemischer Behandlung im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung festgestellt werden.⁴

Gemäss einer Kohortenanalyse des spanischen Registers Biobadaderm war die Inzidenz in Bezug auf Covid-19-Infektion, Hospitalisierung, intensivmedizinische Betreuung und Tod bei Psoriasispatienten unter biologischer systemischer Behandlung verglichen mit der allgemeinen Bevölkerung zwar leicht erhöht, allerdings nicht signifikant, sodass die Autoren der Analyse nicht von einem erhöhten Risiko für einen schwerwiegenden Covid-19-Verlauf unter Biologika ausgehen.⁵

Sollten systemische, immunsuppressive/immunmodulierende Therapien prophylaktisch abgesetzt werden?

Grundsätzlich sollte eine individuelle Nutzen/Risiko-Abschätzung (v.a. bei älteren, komorbiden Patienten) erwogen werden, so auch die Empfehlung des International Psoriasis Council (IPC).⁶

Bei hoch dosierten systemischen Steroiden (Prednison-Äquivalent >20mg/Tag >2 Wochen) ist Vorsicht geboten. So sind gemäss einer Metaanalyse 71 klinischer Studien systemische Kortikosteroide mit einer generell erhöhten Infektionsrate assoziiert, wobei das Risiko dosisabhängig und bei <10mg täglich minimal zu sein scheint.⁷ Deshalb wird eine möglichst rasche Dosisreduktion bei einer systemischen Kortikosteroidbehandlung auf <10mg täglich empfohlen. Zudem war in einer Langzeitstudie mit grösstenteils älteren und multimorbiden Patienten mit bullösem Pemphigoid die Therapie mit Tetracyclin, Nicotinamid und topischem Clobetasol im Vergleich zur systemischen Kortikosteroid-Therapie mit einem Überlebensvorteil verbunden, unabhängig vom Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion.⁸ Somit kann auch eine Umstellung auf eine topische Kortikosteroid-Therapie und/oder steroidsparende Medikamente erwogen werden. Des Weiteren könnte der Einsatz intravenöser Immunglobuline (IVIG) statt einer Kortikosteroid-Therapie sogar einen gewissen Schutz gegen eine SARS-CoV-2-Infektion bieten.⁸

Eine Analyse von Registerdaten aus SECURE-IBD zeigte, dass die Behandlung mit Kortikosteroiden bei IBD-Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Covid-19-Verlauf assoziiert ist, nicht aber die Behandlung mit TNF-Inhibitoren.⁹ Auch diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass der Einsatz von Kortikosteroiden in Zeiten von Covid-19 vermieden oder zumindest so weit wie möglich reduziert werden sollte.

Rituximab ist mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Covid-19-Verlauf assoziiert und ist deshalb in Zeiten der Pandemie, wann immer möglich, zu vermeiden. Mögliche Alternativen sind andere Biologika oder Januskinase(JAK)-Inhibitoren.¹⁰ Ist eine Behandlung mit Rituximab unabdingbar, sollte im Vorfeld zumindest der Impfstatus aktualisiert und, bei repetitiver Gabe, der Patient auf Hypogammaglobulinämie untersucht werden, welche unter Umständen eine Substitutionstherapie mit Immunglobulinen impliziert.¹¹

Laufende systemische Behandlungen von psoriatischen Erkrankungen mit gängigen Zytokininhibitoren, zielgerichteten kleinen Molekülen, JAK-Inhibitoren und dem Phosophodiesterase-4-Inhibitor Apremilast scheinen keinen negativen Einfluss auf den Verlauf von Covid-19 zu haben.^1,12

In einer Metaanalyse von 62 Beobachtungsstudien mit mehr als 319000 Patienten mit Autoimmunerkrankungen waren konventionelle krankheitsmodifizierende Antirheumatika (csDMARDs) und Kombinationstherapien, welche diese enthielten, mit einem erhöhten Risiko für einen schwerwiegenden Covid-19-Verlauf verbunden; Monotherapien mit biologischen oder zielgerichteten synthetischen DMARDs gingen hingegen mit einem niedrigen Risiko für einen schwerwiegenden Verlauf einher.¹³

Da eine SARS-CoV-2-Infektion in vielen Fällen eine Infektion der Atemwege mit sich bringt, untersuchten drei verschiedene Metaanalysen placebokontrollierter Studien, ob das generelle Risiko für Atemwegsinfektionen durch die Behandlung mit IL-17-, IL-23- oder TNF-Inhibitoren erhöht ist. Dabei waren IL-17-Inhibitoren mit einem erhöhten Risiko für Atemwegsinfektionen assoziiert, was nahelegt, die Weiterführung dieser Therapie in Zeiten der Covid-19-Pandemie genau abzuwägen und IL-17-Inhibitoren im Fall einer SARS-CoV-2-Infektion abzusetzen.¹⁴ Kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für Atemwegsinfektionen konnte bei Psoriasispatienten beobachtet werden, welche mit TNF- oder IL-23-Inhibitoren behandelt wurden.^15,16

Zudem ist zu erwarten, dass einige biologische Therapien, insbesondere TNF-α- und IL-6-Inhibitoren, aber auch JAK-Inhibitoren den Verlauf eines «Acute Respiratory Distress Syndrome» (ARDS) zugunsten der Patienten beeinflussen können.^17,18

Aus diesen Gründen sollten die genannten Systemtherapien zur Behandlung psoriatischer Erkrankungen während der Covid-19-Pandemie nicht prophylaktisch abgesetzt werden.¹ Auch die regionalen Psoriasisnetze in Deutschland PsoNet und das deutsche Psoriasis-Register PsoBest empfehlen, die Behandlung mit IL-17-, IL-23- und IL-12/23-Inhibitoren sowie Fumarsäure, Apremilast und MTX bei Patienten mit Psoriasis nicht vorsorglich zu unterbrechen.¹⁹

Für Patienten mit AD, CSU und HS ist die Situation vergleichbar – auch hier sollte ein laufende biologische Systemtherapie fortgesetzt werden (AD: Dupilumab; CSU: Omalizumab; HS: Adalimumab).^1,2,20

In einer populationsbasierten Studie mit adulten AD-Patienten ging eine Behandlung mit Cyclosporin im Vergleich zu MTX mit einem über sechs Monate reduzierten Risiko für schwere Infektionen einher (RR=0,87), wohingegen das Risiko unter Prednison, Azathioprin und Mycophenolat erhöht war (RR=1,78, 1,89 and 3,31). Patienten unter Dupilumab hatten kein erhöhtes Risiko (RR=0,33).²¹

Sollte man in Zeiten der Pandemie systemische immunsuppressive/-modulierende Therapien initiieren?

Die Initiierung einer der genannten systemischen Behandlungen kann basierend auf einer individuell vorgenommen Nutzen/Risiko-Abschätzung erwogen werden – so auch die Empfehlung von PsoNet und PsoBest.^1,19

Eine Off-Label- Therapie (z.B. MTX bei AD oder Apremilast/IL-17-Inhibitoren bei HS) kann basierend auf einer individuell vorgenommenen Nutzen/Risiko-Abschätzung ebenfalls erwogen werden.

Ist es sinnvoll, eine laufende immunsuppressive/-modulierende Systemtherapie bei einer Infektion mit SARS-CoV-2 zu pausieren?

Die Pausierung einer systemischen Behandlung mit Biologika, JAK-Inhibitoren, Apremilast oder MTX bzw. die Ausdehnung des Behandlungsintervalls im Fall einer SARS-CoV-2-Infektion sollte individuell abgewogen werden:

• Bei einer akuten Infektion empfehlen wir grundsätzlich, die Behandlung sicherheitshalber zu unterbrechen.

• Bei einem asymptomatischen Verlauf kann die Behandlung zwei Wochen nach dem positiven Test fortgesetzt werden, bei einem symptomatischen Verlauf nach Abklingen der Symptome.

• Bei einem schweren Verlauf mit Hospitalisation ist eine interdisziplinäre Herangehensweise nötig, da manche Biologika oder JAK-Inhibitoren den Verlauf sogar positiv beeinflussen könnten. Ein möglicher protektiver Effekt von IL-6-, TNF-α- und IL-17-Inhibitoren wird aktuell in klinischen Studien untersucht.¹²

Haben immunsupprimierte/immunmodulierte Patienten ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen durch die Impfung?

Da es sich bei den aktuell in der Schweiz verimpften SARS-CoV2-mRNA-Impfungen (Moderna, Pfizer-BioNtech, später Curevac) nicht um Lebendimpfstoffe handelt, geht davon für immunsupprimierte/immunmodulierte Patienten kein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen aus. Das Gleiche gilt für diejenigen in der Schweiz aktuell im Zulassungsprozess befindlichen adenoviralen Impfstoffe, die replikationsdefizient sind (AstraZeneca, Johnson & Johnson). Ebenso für rekombinante proteinbasierte Impfstoffe im Zulassungsprozess (Novavax).

Beeinträchtigt eine immunsuppressive/immunmodulierende Behandlung die Wirksamkeit der Impfung?

Optimalerweise sollten Impfungen 2–4 Wochen vor Therapiebeginn abgeschlossen sein.

Der Impfschutz bei immunsupprimierten Patienten, v.a. unter hoch dosierten Steroiden, MTX, Rituximab und gemäss einigen Studien auch Etanercept und Infliximab, kann bei laufender Therapie zu einem gewissen Grad niedriger ausfallen – dies muss über die Zeit beobachtet werden. So war in einer Studie mit 60 Patienten mit Immunthrombozytopenie die immunologische Impfantwort sechs Monate nach einer Behandlung mit Rituximab noch immer deutlich beeinträchtigt und auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigte sich eine reduzierte humorale Antwort auf eine Influenzaimpfung nach Rituximab.^24,25

Derzeit liegen keine Daten darüber vor, inwieweit eine Behandlung mit JAK-Inhibitoren oder Apremilast die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene beeinträchtigt. Immunmodulierende Biologika, wie TNF-α- (z.B. Monotherapie mit Adalimumab, Certolizumab), IL-17-, IL-12/23- oder IL-23-Inhibitoren, beeinflussen die Generierung einer Antikörperantwort auf die mRNA-Vakzine nach derzeitigem Kenntnisstand eher nicht.

Sollten immunsuppressive/immunmodulierende Behandlungen zur SARS-CoV-2-Impfung pausiert werden?

Die Pausierung einer Behandlung mit Methotrexat (MTX) oder zumindest die Supplementierung mit Folinsäure, um der Antiproliferation entgegenzuwirken, ist zu erwägen. Wir empfehlen, Methotrexat für eine Woche vor und nach der Impfung abzusetzen, sofern dies medizinisch vertretbar ist.

Bei T-Zell-gerichteten Behandlungen kann die Situation ähnlich wie bei MTX gehandhabt werden.

Die Einnahme von JAK-Inhibitoren oder Apremilast sollte normal fortgesetzt werden.

Behandlungen mit Antizytokinen sollten normal fortgesetzt werden. Falls möglich kann die Impfung in der Mitte des Behandlungsintervalls erfolgen.

Eine Booster-Behandlung mit Rituximab sollte wenn möglich für 3, besser 6 Monate vor der Impfung unterbrochen werden.

Für Patienten mit psoriatischen Erkrankungen, AD, CSU oder HS ist generell eine SARS-CoV-2-Impfung zu empfehlen (unter Berücksichtigung anderer Faktoren, wie Schwangerschaft, akuter Infektionen, schwerer fieberhafter Erkrankung, Thrombozytopenie oder Gerinnungsstörungen)!

Hintergrundinformationen zu den aktuellen SARS-CoV-2-mRNA-Impfungen in der Schweiz

Aktuell sind in der Schweiz zwei verschiedene SARS-CoV-2-Impfungen (Comirnaty® von Pfizer/BioNtech und Covid-19 Vaccine Moderna® von Moderna) zugelassen. Beide basieren auf einem mRNA-Wirkstoff. Die enthaltene mRNA wird jeweils durch zellfreie In-vitro-Transkription hergestellt und kodiert für das Spike(S)-Protein von SARS-CoV-2.²⁶

Moderna-mRNA-Impfstoff:

• Nebenwirkungen traten vor allem lokal (schmerzender Arm) und vermehrt nach der zweiten Impfdosis auf. Zudem wurden typische Impfreaktionen wie Kopfschmerzen oder Müdigkeit beobachtet.²⁷

• Schwerwiegende Nebenwirkungen traten selten und ähnlich häufig wie in der Placebo-Gruppe auf.²⁷

• Die durchschnittliche Wirksamkeit betrug 94,1%, wobei die Wirksamkeit bei älteren Menschen und bei Vorliegen von Komorbiditäten etwas darunter lag (≥65 Jahre: 86,4%; mit Risiko für schweren Covid-19-Verlauf: 90,9%).²⁷

• Wie lange der Impfstoff wirkt, ist zum heutigen Zeitpunkt unklar. Allerdings kann davon ausgegangen werden, dass, das Potenzial für eine dauerhafte humorale Immunantwort besteht.²⁸

Pfizer-/BioNtech-mRNA-Impfstoff:

• Die Nebenwirkungen waren mit denen des Moderna-mRNA-Impfstoffs vergleichbar.²⁹

• Die durchschnittliche Wirksamkeit betrug 95,0% und die Studiendaten legen eine ähnliche Wirksamkeit über die untersuchten Subgruppen nahe.²⁹

• Es wird davon ausgegangen, dass der Impfschutz 12 Tage nach der ersten Impfdosis einzusetzen beginnt.²⁹

Wichtige Punkte zu den Impfungen:

• Sehr selten wurde im Anschluss an die Impfung eine Anaphylaxie gemeldet.³⁰ Es ist wichtig, auf solche seltenen Fälle vorbereitet zu sein.

• Bisher scheinen die beiden Impfstoffe auch bei den gegenwärtigen Mutationen von SARS-CoV-2 zu wirken, allerdings ist in der Zukunft mit dem Auftreten von Mutanten zu rechnen, die mit den aktuellen Impfstoffen schlechter zu neutralisieren sind. Hier könnte ein Booster, mit einem angepassten Impfstoff, nötig werden.

• Keines der beiden aktuellen mRNA-Vakzine ruft eine adäquate IgA-Antwort hervor. Deshalb ist davon auszugehen, dass sich auch eine geimpfte Person mit SARS-CoV-2 infizieren und das Virus asymptomatisch weitergeben kann. Jedoch sollte die Virusausscheidung aufgrund des Mangels an Symptomen deutlich geringer ausfallen als im Fall einer Erkrankung.

• War jemand bereits mit Covid-19 erkrankt, sollte diese Person trotzdem geimpft werden. Nach einem schweren Verlauf scheint eine Impfung aber nicht unbedingt notwendig zu sein, da in diesem Fall normalerweise sehr hohe Antikörpertiter vorliegen.

• Insgesamt besteht die Hoffnung, die Pandemie mithilfe der Impfungen unter Kontrolle zu bringen, auch wenn dies aufgrund von Lieferengpässen noch längere Zeit dauern kann.
  

Erkenntnisse aus dem dermatologischen Covid-19-Register PsoProtect

PsoProtect ist das Register mit der grössten Anzahl an Psoriasispatienten mit Covid-19 oder einem entsprechenden Verdacht (Stand 15.04.2021: 1029). Die aktuelle Datenanalyse umfasst 1002 Patientenakten und ist auf www.psoprotect.org einsehbar.²²

5% der Patienten unter einem Biologikum haben die Therapie während akuter Covid-19-Erkrankung pausiert, 52% haben sie fortgesetzt. Bei Letzteren kann die Covid-19-Erkrankung in den Zeitraum zwischen zwei Biologikainjektionen gefallen sein.²²

In einer Analyse mit 374 Patienten, von denen 71% eine biologische, 17% eine nichtbiologische und 10% gar keine Systemtherapie erhielten, wurden die bekannten Risikofaktoren höheres Alter, männliches Geschlecht, nichtweisse Ethnizität und komorbide Lungenerkrankungen mit höheren Hospitalisierungsraten in Verbindung gebracht. Insgesamt wurden 21% der Patienten hospitalisiert. 93% aller Patienten erholten sich vollständig, 5% hatten anhaltende medizinische Probleme und 2% starben, wobei die Letalität gemäss der Auswertung der aktuellen PsoProtect-Daten bei 1% liegt.^22,23

Patienten, die eine biologische Therapie erhielten, wurden seltener hospitalisiert als diejenigen unter einer nichtbiologischen oder keiner Systemtherapie.²³

Danksagung:

Die Autoren danken Dr. sc. nat. Jennifer Keim für die Unterstützung beim Medical Writing. Das Manuskript ist unterstützt vom DermaNet-Kompetenznetz niedergelassener Dermatologen in der Schweiz.

Originalpublikation:

Literatur: